¿Es seguro cambiar de fabricante de un fármaco antiepiléptico?

Un reciente estudio alemán de ámbito nacional publicado en la prestigiosa revista Annals of Neurology, ha demostrado que el cambio a un medicamento antiepiléptico de un fabricante diferente aumenta el riesgo de nuevas crisis hasta en un 30%. 

En este estudio, casi 1.800 adultos con epilepsia que tuvieron una crisis epiléptica dentro del período de estudio de 5 años pero que habían estado libres de convulsiones durante los 6 meses anteriores fueron emparejados por edad, sexo, estado de seguro y tratamiento del neurólogo con un número igual de pacientes. con epilepsia que no tuvo crisis durante el período de estudio. La recaída de las crisis se asoció de forma independiente con el cambio del fabricante de fármaco antiepléptico (FAE). Esta observación se constató para los cambios de marca a formulaciones genéricas y entre formulaciones genéricas pero, curiosamente, no para los cambios de genéricos a compuestos de marca. Este estudio demuestra por primera vez que el cambio a un FAE de un fabricante diferente aumenta el riesgo de recaída de crisis. Los autores concluyen que se debe evitar este cambio, al menos en pacientes sin crisis.

Este hallazgo abre un debate sobre las razones últimas de este empeoramiento de las crisis y si se trata o no de un problema meramente farmacológico. A primera vista, uno podría sospechar que las diferencias puramente farmacológicas entre productos de marca y genéricos fueran la responsables. Por ejemplo, la variación en su biodisponibilidad que conlleva cambios en la concentración sérica del fármaco. Sin embargo, dado que el cambio de los FAEs genéricos a los de marca no se asoció con crisis más graves o inmediatas, tal y como se esperarían si la farmacología fuera un problema, un análisis más detallado sugiere que el principal responsable de estos malos resultados sería la de una peor adherencia al tratamiento médico provocada por este cambio.  Y en este caso, este efecto  podría prevenirse con un asesoramiento más detallado de los pacientes.

Otro estudio realizado en Alemania previamente, que utilizó la misma base de datos usada en este estudio mostró una menor adherencia terapéutica a los FAEs genéricos en comparación con los de marca. Pequeños detalles pueden ser más importantes de los que uno se esperaría, como la irritación de algunos pacientes ante cambios visibles de los envases y las píldoras. Por ejemplo, un estudio ha demostrado que entre los pacientes con epilepsia, incluso un cambio en el color de sus pastillas se asocia con la falta de adherencia a la ingesta de los FAEs. Los ancianos, que con frecuencia reciben múltiples medicamentos simultáneamente, podrían estar especialmente en riesgo…y en este estudio alrededor del 40% de los pacientes eran mayores de 60 años. Otro factor posible que conduce a un mayor riesgo de crisis podría ser un efecto nocebo, es decir justo lo contrario del efecto placebo. En particular, esto podría afectar a algunos pacientes que reciben este cambio de fabricante de los medicamentos bajo la impresión de que el reemplazo se debe a la reducción de costos.

Por ello, las recomendaciones actuales en este tema son las siguientes (2):

1. Solo cambie a una formulación de un FAE de un fabricante diferente si es realmente necesario. 

2. Evite la sustitución genérica aleatoria a discreción del farmacéutico. 

3. Explíquele a su paciente que los envases y las pastillas pueden parecer diferentes, pero que el riesgo general de empeoramiento y toxicidad es muy bajo. 

4. Verifique las concentraciones séricas del FAE antes y algunas semanas después de cambiar a las diferentes formulaciones para controlar la adherencia del fármaco al paciente.

Para saber más:

1. Lang JD, et al. Switching the manufacturer of antiepileptic drugs is associated with higher risk of seizures: A nationwide study of prescription data in Germany. Ann Neurol. 2018;84:918–925.  http://doi.wiley.com/10.1002/ana.25353
2. Holtkamp M. How safe is switching antiepileptic drug manufacturers? Nat Rev Neurol. Springer US; Epub 2018 Dec 4.:1–2. 
3. Parra J. Adherencia terapéutica en epilepsia. Comunicación y Ediciones Sanitarias, S.L ,Majadahonda; 2016. p. 1–61. 

Epilepsia: mucho más que crisis

El jueves 29 de noviembre, la Real Academia de Medicina de Cantabria celebrará una Sesión Académica en la Caja Cantabria en Santander, en colaboración con la Asociación Nacional de Personas con Epilepsia (ANPE). El dr. Parra impartirá una conferencia con el título: "Epilepsia: mucho más que crisis".

http://www.epilepsiamadrid.com/2018/11/22/epilepsia-mucho-mas-que-crisis/

La identificación de proteínas asociada con la epilepsia en tumores cerebrales abre la vía al desarrollo de una nueva clase de fármacos antiepilépticos

En muchos pacientes la causa de la epilepsia es un tumor cerebral. Los tumores menos agresivos, los que más lento crecen, son los que causan epilepsia con más frecuencia, ya que el proceso de crear las redes neuronales que generan las crisis lleva su tiempo. 

Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a epilepsia de larga evolución son los tumores de bajo grado y crecimiento lento que comprenden células de diferenciación glial y neuronal. Los más frecuentes son los gangliogliomas y el tumor disembrioplástico neuroepitelial o DNET, que con frecuencia generan epilepsia refractaria al tratamiento en niños o adultos jóvenes y que responden bien con el tratamiento quirúrgico. Con frecuencia se asocian a lesiones de la migración neuronal como la displasia cortical focal, con las que comparten ciertos mecanismos celulares y genéticos. 

Un reciente estudio publicado en Nature Medicine muestra como mutaciones en una proteína relacionada con tumores se asocia al desarrollo de epilepsia en pacientes con gangliogliomas. Su investigación profundiza en la comprensión de los mecanismos de activación del oncogén en los tumores cerebrales que contribuye a la aparición de crisis epilépticas intratables y sugiere varias investigaciones futuras que podrían mejorar los resultados terapéuticos para este grupo de pacientes.

Los autores confirmaron en 56 pacientes con epilepsia y estos tumores que el gen BRAFT1799A (que codifica la proteína BRAF-V600E) era la mutación más común y que estaba presente en el 50% de los pacientes. Un análisis más profundo de cinco pacientes con gangliogliomas reveló que el 60% de ellos expresaba mutaciones en este gen.

La proteína activada por la mutación de este gen, la BRAF-V600E, se expresó tanto en los componentes neuronales como gliales del tumor, lo que sugiere que la mutación es un evento muy temprano en la creación de estos tumores. 

Además, utilizando modelos de ratón, los autores demostraron que la expresión de BRAF-V600E en células progenitoras neuronales daba lugar a neuronas epileptogénicas, mientras que la expresión de esta proteína en las células gliales resultó en células tumores pero que no produjeron epilepsia. 

La identificación de células gliales como origen de las células tumorales proporciona una comprensión más profunda del desarrollo del tumor. 

De hecho, estas observaciones complementan otros hallazgos recientes que concluyen que las células madre en la zona subventricular cerebral son las células de origen de ese tumor.

Con respecto a la frecuencia de las mutaciones del gen BRAF en tumores cerebrales, estos datos tienen implicaciones importantes para el uso de inhibidores de BRAF-V600E, como dabrafenib, encorafenib o vemurafenib, tanto en el tratamiento de los tumores cerebrales como de la epilepsia asociada a ellos. 

De hecho, la administración intraventricular de vemurafenib, un inhibidor de BRAF-V600E aprobado por la FDA americana para el tratamiento del melanoma, condujo a una disminución significativa en la frecuencia de las crisis en ratones con estos tumores.

Si bien el tratamiento actual de elección de la epilepsia refractaria asociada a estos tumores es la cirugía, el uso de estos inhibidores de BRAF-V600E puede ser muy útil en aquellos pacientes en los que se logra una resección completa del tumor o en aquellos que aún mantienen crisis tras la cirugía. 

Aún es pronto con estos fármacos y su uso a largo plazo en niños tiene aún muchas incógnitas, dado el potencial riesgo de retinopatía y el desarrollo de tumores secundarios asociados.

Para saber más:

1. Koh HY, et al. BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors. Nat Med. Springer US; 2018;24:1–14. http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0172-x

¿Hay algún factor predictor que indique que la dieta cetógena no va a ser útil?

Las terapias dietéticas cetogénicas (KDT, por sus siglas en inglés), que incluyen las dietas cetogénicas de triglicéridos de cadena media (MCT) y las dietas cetogénicas modificadas y el tratamiento de bajo índice glucémico (LGIT, por sus siglas en inglés), son un grupo de dietas altas en grasas y bajas en carbohidratos que se han utilizado eficazmente ofreciendo opciones de tratamiento para personas con epilepsia resistente a fármacos por más de 100 años. 

Con excepción de los trastornos metabólicos específicos (síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 [GLUT1] y deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa), no se conocen predictores precisos de la respuesta a las KDT.

Los KDT son terapias que demandan recursos intensivos, requieren restricción dietética y pueden causar efectos secundarios adversos. La capacidad de predecir la respuesta a los KDT permitiría la selección de recursos dietéticos y otros recursos médicos limitados, priorizando a aquellos que tienen más probabilidades de responder y, por lo tanto, promover un tratamiento dietético más temprano en el curso de la epilepsia.

A este fin, un grupo de investigadores británicos y australianos han estudiado en detalle el genoma de 112 niños no respondedores comparándolos con 123 respondedores. Sus resultados han sido publicados en la revista Epilepsia.

El análisis genético encontró que las variaciones en un alelo menor de rs12204701 está asociado con una respuesta deficiente (<50% de reducción de ataques) a KDT a los 3 meses seguidos.

Se postula que las alteraciones del alelo rs12204701 altera el funcionamiento de un importante gen próximo, el CDYL, que es fundamental para el mecanismo de mantenimiento de la identidad celular y que se ha implicado en trastornos de la migración neuronal y el desarrollo de epilepsia en ratones.

Para saber más:

1. Schoeler NE, Leu C, Balestrini S, et al. Genome-wide association study: Exploring the genetic basis for responsiveness to ketogenic dietary therapies for drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2018;2:CD001903–CD001910. 

http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14516

¿Cómo influyen los padres en el sueño de su hijo con epilepsia?

El sueño es esencial para los humanos, en especial para el crecimiento y desarrollo de los niños. La falta de sueño o el sueño no adecuado se asocian a un mayor riesgo de obesidad y problemas emocionales y de conducta. Los médicos suelen confiar en que los padres reconozcan las dificultades en el sueño, pero múltiples estudios indican que la mayoría de los padres no son plenamente conscientes de lo que es un patrón de sueño normal. 

El sueño es especialmente importante en los niños con epilepsia, puesto que se asocia con el control de crisis y los síntomas psiquiátricos, así como la calidad de vida general del niño. Por eso es muy importante que los padres de estos niños conozcan las necesidades de sueño de sus hijos y puedan reconocer posibles trastornos del sueño. 

Un estudio de la Universidad Nacional del Taiwan en colaboración con el Hospital Universitario Nacional de Taiwan, publicado en la revista Sleep, ha profundizado en este aspecto. El objetivo del estudio fue el examinar en un grupo de niños con epilepsia, la relación entre el conocimiento que tenían las madres sobre el sueño infantil y la calidad, cantidad y variabilidad del sueño en sus niños. 

Para llevar a cabo este estudio, los científicos utilizaron una muestra de 112 niños con epilepsia de entre 1,5 y 6 años, que durante una semana llevaron una pulsera electrónica inteligente, con el objetivo de evaluar la duración y variabilidad del sueño. Por otro lado, las madres completaron unos cuestionarios sobre el sueño de sus niños. 

De media, las madres contestaron correctamente un 30,5% de las preguntas sobre los hábitos de sueño, y solo el 5,3% de las madres contestaron la mitad o más cuestiones correctamente. El conocimiento sobre el sueño resultó ser independiente del nivel de estudios de la madre y de si tenía hijos mayores. Llamaba la atención la falta de conocimiento sobre, por ejemplo, los sueños, los trastornos respiratorios asociados al sueño y las cantidades de sueño adecuadas para niños y adolescentes. 

Después de tener en cuenta factores como la edad de los niños, el género, si compartían o no cama, y variables clínicas y médicas sobre la epilepsia, se concluyó que el conocimiento escaso sobre el sueño se relacionaba con mayores alteraciones del sueño y más variabilidad de la duración del sueño para el individuo. 

El estudio también concluyó que los niños con epilepsia tienen mayores dificultades en conseguir un sueño adecuado frente a los niños en las mismas edades sin epilepsia: un 93,7% de los niños que participaron en el estudio presentaban alteraciones del sueño clínicamente relevantes, frente al 78,8% de los niños sin epilepsia. Además, estudios anteriores ya indicaron que los niños con epilepsia tienen horarios de sueño más irregulares y de media duermen 50 minutos menos que los niños sin epilepsia. 

El estudio concluye que, en la muestra estudiada, el conocimiento de los padres sobre el sueño en niños, es manifiestamente mejorable, y que estas carencias en el conocimiento sobre las facetas del sueño en niños, se asocia en niños con epilepsia con un sueño de peor calidad y más variable. Esta situación pone de manifiesto la necesidad de disponer de más recursos educativos para padres sobre el sueño en niños, poniendo especial énfasis en la duración recomendada del sueño para niños en diferentes estadíos de desarrollo, y en los síntomas de los trastornos del sueño comórbidos con la epilepsia más comunes. 

Para saber más

1. Tsai S-Y, et al. Sleep in Children with Epilepsy: The Role of Maternal Knowledge of Childhood Sleep. Sleep. Epub 2018 Aug 22. 

https://academic.oup.com/sleep/advance-article/doi/10.1093/sleep/zsy157/5077591

Efectos de los fármacos antiepilépticos en la sexualidad masculina

La incidencia de disfunción sexual en pacientes varones con epilepsia es alrededor de 5 veces mayor que en personas sanas y las tasas de fertilidad son solo de un tercio a la mitad de la tasa en personas sanas. Varios estudios han demostrado que tanto las crisis epilépticas como los fármacos utilizados para controlarlas, especialmente los más antiguos, ejercen un efecto complejo sobre las hormonas sexuales masculinas, los órganos reproductivos y la función sexual, que lleva a una disminución de la fertilidad en los hombres con epilepsia. Los estudios clínicos también han observado que las descargas epileptiformes especialmente en la epilepsia del lóbulo temporal, pueden interferir directamente con la función del hipotálamo y su influencia en los órganos sexuales, que puede causar anomalías en la secreción de hormonas sexuales y conducir a una disfunción sexual, afectando indirectamente la calidad de los espermatozoides.

Un reciente estudio publicado en la revista Epilepsia ha analizado la influencia de los FAEs  lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina en la sexualidad masculina en 38 pacientes chinos con crisis convulsivas o crisis bilaterales tónico-clónicas.

En este estudio, la tasa de matrimonio y la tasa de natalidad de los pacientes adultos varones con epilepsia fueron significativamente más bajos que los del grupo de controles sanos. La calidad del semen de los pacientes del estudio era inferior a la de los varones sanos del grupo control incluso antes del tratamiento. Los hallazgos reportados sugieren que las convulsiones pueden conducir a una disminución de la calidad del semen en comparación con controles sanos, pero no tienen un efecto significativo sobre la función eréctil, la eyaculación precoz u hormonas sexuales.

Los FAEs, oxcarbazepina, levetiractam y lamotrigina no tuvieron un efecto significativo negativo sobre la función sexual y las hormonas sexuales. Incluso la oxcarbazepina se correlacionó con la mejora en la velocidad de avance y la tasa de supervivencia espermática. El tratamiento con levetiracetam y lamotrigina mostraron una mejora notable en la calidad del semen, pero sin llegar a alcanzar significación estadística.

Si bien estos hallazgos invitan al optimismo, han de ser evaluados con precaución dado el bajo número de pacientes testado, pero subrayan el perfil más positivo de los FAEs que tienen un menor impacto metabólico y endocrinológico. En todo caso es conveniente siempre consultar a un especialista ante esta problemática.

Para saber más:

Wu D, et al. The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy. Epilepsia. 2018;59:1344–1350. http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14450

Terapia génica fetal en enfermedad de Gaucher, ¿una realidad futurista a corto plazo?

Un reciente estudio publicado en Nature Medicine demuestra que la terapia génica fetal podría ser utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, que causa neurodegeneración y epilepsia mioclónica progresiva con fotosensibilidad. Este estudio pionero podría abrir nuevas posibilidades de intervención temprana en trastornos del neurodesarrollo y en el tratamiento de las enfermedades metabólicas de depósito.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo raro y potencialmente mortal. Su incidencia es de alrededor de 1/40.000 a 1/60.000 nacimientos en la población general.

Aún así es la enfermedad de depósito en los lisosomas más común. Los lisosomas son los organelos encargados de la digestión celular. En la enfermedad de Gaucher hay una deficiencia hereditaria de una enzima, la glucocerebrosidasa lisosomal debido a mutaciones homocigotas (en los dos padres) del gen de la glucosilceramidasa (GBA). Como resultado se produce una acumulación generalizada de sustancias que las células no pueden procesar y que terminan dañando múltiples sistemas del cuerpo: pulmones, hígado, bazo, médula ósea…

Una variedad cursa como una enfermedad neurodegenerativa y puede presentarse como una epilepsia mioclónica progresiva. La gravedad de la afectación de estos órganos es variable según la naturaleza de la mutación. Existen formas leves que tienen un inicio más tardío, progresan gradualmente y responden bien a la terapia de reemplazo enzimático. Sin embargo existe otra forma de inicio infantil que conlleva una grave afectación del sistema nervioso y que actualmente es intratable debido a que la enzima no puede atravesar la barrera hematoencefálica y por tanto no puede llegar hasta el cerebro. Es precisamente esta forma de la enfermedad a la que se dirige el estudio.

Los investigadores utilizaron ratones en los que se reproduce la enfermedad que se inicia en la infancia. Inyectaron un vector de adenovirus que contiene el gen GBA humano en el cerebro de fetos de ratones aún no nacidos.

Esta intervención consiguió detener el proceso de neurodegeneración y reducir la neuroinflamación en los ratones afectados, lo que resultó en una mejora de lasupervivencia y la función motora tras el nacimiento. El mismo procedimiento efectuado en ratones ya nacidos también consiguió mejorar el trastorno neurodegenerativo pero fue menos efectivo que cuando se realizó en edad fetal. Con ambos procedimientos, los ratones aún mostraban el daño de la enfermedad en las vísceras, ya que la terapia génica iba selectivamente dirigida a restablecer la normalidad en su sistema nervioso. Por contra, la inyección intravenosa neonatal resultó en una mejora de la neuropatología y de la prevención del daño visceral. Incluso mejoró la patología pulmonar, que ni siquiera es detenida por la terapia de reemplazo enzimático.

También se han llevado a cabo inyecciones del gen en cerebros fetales de macaco, con buenos resultados provisionales. Aunque prometedoras, el desarrollo de estas terapias se enfrenta a retos como la necesidad de disponer de dianas terapéuticas concretas y adecuadas, la disponibilidad de un diagnóstico genético intraútero certero y por supuesto, la salud de la madre. 

La terapia génica fetal puede llegar a ser tecnológicamente factible y ser el tratamiento de elección en el caso de ciertas enfermedades genéticas. Parece que los próximos esfuerzos se van a centrar en el tratamiento de la atrofia muscular espinal. Esperemos que pronto se puedan diseñar terapias similares para otras enfermedades de depósito con deficiencia en un solo gen, como la enfermedad de Lafora.

Para saber más:

1. Massaro G, et al. Fetal gene therapy for neurodegenerative disease of infants. Nat Med. Epub 2018 Jul 16.

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=30013199&retmode=ref&cmd=prlinks

2.-Roshan Lal T & Sidransky E. The Spectrum of Neurological Manifestations Associated with Gaucher Disease. Diseases. Multidisciplinary Digital Publishing Institute; 2017;5:10. doi: 10.3390/diseases5010010.

Doctor….¿pero no es mejor cerrar los ojos ante los estímulos luminosos si tengo epilepsia fotosensible?

En un post previo mencionamos la noticia de que Disney había decidido incluir un aviso a personas con epilepsia fotosensible y trastornos afines en su película Los increíbles 2 tras su estreno en EEUU y tras las protestas de muchas personas en las redes sociales que llegaron a la Epilepsy Foundation.

Comentamos en ese post consejos prácticos sobre qué hacer en estas situaciones, mencionando que la mejor opción ante estos efectos de destellos luminosos potentes o estroboscopios es taparse un ojo.

Muchas han sido las reacciones sobre este post, sorprendidos de que la mejor opción no fuera simplemente cerrar los ojos. Efectivamente parece contraintuitivo, pero está basado en la experiencia clínica con la fotosensibilidad en epilepsia. Cuando se explora la fotosensibilidad en el laboratorio de EEG, las condiciones que más posibilidades tienen de provocar respuestas epileptiformes en el EEG son, por este orden, cuando se estimula justo al cierre ocular, con los ojos cerrados y con los ojos abiertos.

¿A qué se debe esta paradoja? La razón está en que cuando se recibe el impulso de luz justo al cerrar los ojos el cierre de los párpados produce un efecto de difusión de la luz, que se hace más intensa, al tiempo que la ausencia de visión central hace que se estimulen más las vías de la retina periférica, más sensibles a los cambios de luz. También influye el color que dan los párpados a la luz que entra: luz roja, producida por el paso de la luz a través de los finos vasos sanguíneos de los párpados. La  luz roja es más capaz de provocar descargas epileptiformes que la blanca. Este último factor es el que hace que la estimulación con ojos cerrados, se convierta en luz roja y sea más probable causa de descargas epileptiformes o incluso crisis. De ahí que esta estimulación en estas condiciones oculares tenga más posibilidades de causar descargas epileptiformes en el EEG o crisis epilépticas.

¿Cómo influye entonces taparse un ojo? La probabilidad de generar una crisis epiléptica fotosensible depende de la cantidad de corteza cerebral que puede ser “reclutada” por el estímulo. Si es lo suficientemente grande puede generar una crisis epiléptica, típicamente una mioclonía o una ausencia, pero si es lo suficientemente poderoso una convulsión. Las vías visuales van cruzadas (ver figura) de modo que la visión de un solo ojo acaba en regiones distintas y muy separadas de los dos hemisferios cerebrales. Es esta división en el proceso de la información visual lo que hace que al taparse un ojo se reduzca muy drásticamente la cantidad de corteza cerebral, de neuronas que pueden sincronizar fácilmente. 

Por eso, este es el método de elección para personas con fotosensibilidad en caso de encontrarse con estímulos visuales que pudiesen desencadenar una crisis. El taparse el ojo con la mano reduce también el efecto de luz roja que se derivaría de cerrar solo un ojo. Y con el otro ojo se puede buscar el camino para abandonar esa situación potencialmente peligrosa. ¡Y si está viendo una película, le permitirá seguir viéndola de una forma segura!😜

Para saber más:

EEG diagnostic procedures and special investigations in the assessment of photosensitivity”. 

G. Rubboli, J. Parra, S. Seri, T. Takahashi, P. Thomas. EPILEPSIA 2004 (Suppl 1); 45: 

35-39. 

Técnicas de activación en EEG”. A. Soto y J. Parra. En: A. Gil-Nagel, J. Parra, J. Iriarte, AM. Kanner, eds."Manual de EEG " Capítulo 9. McGraw Hill-Interamericana, Madrid 2002, pp: 95-103. 

Actualización 2018 de las recomendaciones para el uso de las dietas cetógenas en el tratamiento de la epilepsia infantil

Las terapias dietéticas cetogénicas (TDC) son tratamientos efectivos no farmacológicos consolidados en epilepsia infantil intratable. 

Existen ensayos preliminares que describen los beneficios potenciales de estas dietas para afecciones distintas de la epilepsia como el trastorno del espectro autista, la enfermedad de Alzheimer, la migraña, los tumores cerebrales y la lesión cerebral traumática.

Actualmente hay cuatro dietas principales: La dieta cetógena (DC) clásica, la Dieta Atkins modificada (DAM), la dieta de triglicéridos de cadena media (MCT) y el tratamiento de índice glucémico bajo (LGIT). Hasta la fecha, se han realizado cuatro ensayos aleatorizados y controlados (tres con evidencia de Clase III, uno con evidencia de Clase II, en una escala en el que la Clase I es la evidencia más contrastada) focalizándose en la eficacia de la dieta comparada con terapia con otros FAEs o con brazo placebo, que han llevado al reconocimiento de las TDCs como métodos válidos de tratamiento probados científicamente. 

Durante muchos años las TDC se implementaron de manera diferente en todo el mundo debido a la falta de protocolos consistentes. En 2009, se publicó una guía de consenso de expertos para el manejo de niños en TDC, centrándose en temas como la selección de pacientes y su seguimiento. Esta guía ha sido muy útil al delinear protocolos de vanguardia, estandarizar dietas para ensayos clínicos multicéntricos e identificar áreas de controversia e incertidumbre para futuras investigaciones. 

Ahora, una década más tarde, los autores de esta guía presentan una versión actualizada con autores adicionales, para incluir investigaciones recientes, especialmente con respecto a otros tratamientos dietéticos, aclarando las indicaciones de uso, los efectos secundarios durante el inicio y el uso continuo, valor de los suplementos, y métodos de interrupción de TDC.

Esta declaración de consenso representa el segundo esfuerzo internacional para identificar aspectos comunes en el uso clínico de TDC. Al igual que con la primera guía de consenso, se alcanzó acuerdo en la mayoría de los principales problemas tanto para elegir los mejores candidatos para TDC, aconsejar a las familias antes de comenzar, considerar las iniciaciones ambulatorias y la suplementación básica. También hubo consenso sobre la mayoría de los aspectos del tratamiento de los niños con TDC en lo que respecta a la frecuencia de visitas clínicas, la nutrición, los valores de laboratorio, los posibles efectos secundarios y la interrupción final. Las áreas de variabilidad incluyen principalmente suplementos (citratos orales, vitamina D, selenio), uso en niños con lesiones accesibles quirúrgicamente y si ciertas pruebas deben realizarse de forma rutinaria (por ejemplo, estudios radiológicos para detectar osteopenia, ultrasonido renal, ECG, cetonas en suero y EEG). Los principales cambios desde la encuesta de consenso anterior incluyen menos centros que implementan ayuno al inicio de DC, crecimiento en evidencia de las dietas alternativas (DAM y LGIT), especialmente para adolescentes, recomendación para un enfoque de DC clásico no en ayuno solo para niños menores de 2 años, inclusión de una visita de seguimiento de 1 mes y aclaraciones de las indicaciones ideales para el uso de TDC.

Para saber más

1. Kossoff EH, et al. Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open. 2018;3:175–192. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29881797&retmode=ref&cmd=prlinks

¿Síncope o crisis epiléptica? La regla10/20 puede dar la clave

La pérdida transitoria de conciencia es un evento clínico muy común, que llega a afectar hasta la mitad de la población en algún momento de su vida. El síncope vasovagal, producido por una falta de perfusión cerebral transitoria, es su causa más común. Durante estos síncopes se dan fenómenos clínicos que pueden hacer pensar en una crisis epiléptica como las sacudidas bruscas de los brazos o piernas que denominamos mioclonías, por lo que en muchas ocasiones no es fácil distinguir un fenómeno del otro.

En un reciente artículo publicado en la revista Neurology, investigadores holandeses han estudiado a fondo las características clínicas de los síncopes en comparación con las producidas durante crisis epilépticas. Para ello analizaron las imágenes de síncopes inducidos con el test de la mesa basculante y las compararon con las de crisis convulsivas, 

La postura más frecuente que se observó en el síncope fue la anteflexión del hombro, la flexión del codo y la rotación externa sutil simultánea del hombro y la supinación de la muñeca. Las mioclonías  y las posturas tónicas eran comunes en el síncope apareciendo en el 51% y en el 65% de los síncopes, estando presentes en todas las crisis. Sin embargo, la semiología de los episodios difería en el número de sacudidas mioclónicas. El 97% de los síncopes presentaron menos de 10 mioclonías mientras que un recuento de más de 20 sacudidas mioclónicas fue muy específico para las convulsiones. De ahí derivan los autores la llamada por ellos "regla 10/20”, análoga al sistema de medición internacional para la colocación de los electrodos en el EEG. 

La pérdida de tono sólo se vio en el síncope. Las correlaciones EEG implican que las sacudidas en el síncope son probablemente de origen cortical, mientras que las posturas tónicas pueden ser el resultado de la desinhibición del tronco encefálico.

Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a los fenómenos del síncope aún no se conocen por completo. Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo conducen a un gasto cardíaco, vasodilatación y bradicardia reducidos, lo que finalmente resulta en presión arterial baja e hipoperfusión cerebral. Las correlaciones encontradas en el EEG sugieren que las sacudidas en el síncope son probablemente de origen cortical, mientras que las posturas tónicas pueden ser el resultado de la desinhibición del tronco encefálico.

Para saber más:

1. Shmuely S, et al. Differentiating motor phenomena in tilt-induced syncope and convulsive seizures. Neurology. 2018;90:e1339–e1346. http://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000005301

¿Pueden los dispositivos electrónicos aumentar la fiabilidad en el diagnóstico de las crisis epilépticas?

En la práctica clínica, los médicos confiamos en los diarios de crisis de nuestros pacientes para manejar la epilepsia. Sin embargo, esta información es a menudo incompleta: menos de la mitad de las personas con epilepsia podría documentar con precisión el número de sus crisis y más de la mitad de las crisis registradas durante el vídeoEEG no son reportadas por los pacientes.
Lógicamente, este registro insuficiente de las crisis que realmente sufre una persona con epilepsia, tiene implicaciones en cuestiones claves del manejo de la epilepsia a nivel individual, tales como en el ajuste de medicamentos antiepilépticos o el poder conducir legalmente. Además este factor también está presente en los ensayos clínicos que sacan nuevos medicamentos al mercado, y afectan negativamente su poder estadístico.
Esta reflexión es especialmente oportuna cuando se valoran los nuevos dispositivos electrónicos destinados a la detección de crisis que podrían dar luz a esta franja oscura en los calendarios de crisis.
Un reciente artículo publicado en Lancet Neurology revisa las tecnologías actuales que permiten detectar crisis mediante el uso de análisis de movimiento y cambios autonómicos (aumento de la frecuencia cardíaca, oxígeno en la sangre o saturación, sudoración y cambios en la presión arterial), o una combinación de estas medidas.
Actualmente, tan solo las crisis bilaterales tónico clónicas, las típicas convulsiones tonicoclónicas generalizadas se pueden detectar de manera fiable con dispositivos que miden el movimiento (por ejemplo, acelerometría) y actividad muscular (p. ej., electromiografía de superficie).


El problema fundamental de todos estos sistemas de detección disponibles comercialmente, es que no están basados ​​en la medida de la función cerebral, que es la más crítica para la epilepsia, y medible a través del EEG. Las grabaciones de EEG son usualmente obtenidas en el ambiente hospitalario. El registro ambulatorio de EEG también es posible, pero estas grabaciones generalmente tienen una duración limitada, no más de 24-72 h y requieren un mantenimiento más intensivo. Además su visibilidad les hace menos atractivos que otros métodos electrónicos en pulseras o teléfonos móviles, que son más fáciles de camuflar y percibidos como menos estigmatizantes.
El reciente desarrollo de microelectrodos especiales retroauriculares (véase http://www.epilepsiamadrid.com/2016/01/31/un-eeg-portatil-para-registrar-crisis-en-casa/) o los recientemente presentados aparatos de magnetoencefalografía portátiles constituyen un atractivo posible desarrollo en el futuro, pero aún lejos de tener representación en la actualidad.
Una medida para paliar este problema de poder detectar todo el espectro de manifestaciones clínicas de las crisis epilépticas y no solo de las tónico-clónicas consiste en combinar diferentes señales fisiológicas, es decir una medición multimodal de bioseñales para poder aumentar la sensibilidad y especificidad en la detección de estos eventos.
Por ello, el conocimiento de las características de las crisis de una determinada persona será muy importante para seleccionar las bioseñales que pueden ser medidas con un dispositivo portátil para proporcionar una óptima detección de las crisis.
Hay mucho interés para poder adaptar teléfonos o relojes inteligentes con capacidad de detección de diversas señales biológicas (p. ej., electrocardiogramas, detección de movimiento, electromiografía). Se espera que en los próximos 5 años, estén disponibles dispositivos portátiles basados ​​en teléfonos inteligentes para medir varias bioseñales simultáneamente, incluido el EEG. Tales dispositivos cumplen características ideales para este propósito, como las de ser pequeños, discretos y cómodos de usar día y noche para períodos prolongados, lo que permitiría la grabación contínua de EEG y, por lo tanto, la documentación de cualquier crisis, incluso en un entorno basado en el hogar.
Sin embargo, es muy importante considerar que proporcionar detección sin la capacidad de ayudar a las personas que sufren el ataque epiléptico no es suficiente, como lo muestra una muerte reciente debida a SUDEP cuando un cuidador llegó a ver a un paciente 15 minutos después de la detección de la crisis....Tristemente, demasiado tarde.
El almacenamiento de los datos generados por estos dispositivos móviles y su almacenamiento en servidores en la nube ha hecho que su uso colectivo y anonimizado pueda ser analizado y utilizado para diseñar modelos estadísticos de la frecuencia y periodicidad de las crisis que puedan proporcionar información muy valiosa sobre la carga que conlleva este diagnóstico y su tratamiento y que sean útiles para el diseño y análisis de ensayos clínicos. Sin embargo, todas estas posibilidades abren nuevas incertidumbres sobre la regulación de su uso y la posible vulneración de los derechos de privacidad, que pueden generar desconfianza entre los usuarios de estos dispositivos.

Para saber más:

1.- Elger CE et al, 2018. Diagnostic challenges in epilepsy: seizure under-reporting and seizure detection. Lancet Neurology.
http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30038-3/abstract

2.- Parra J. La epilepsia en la sociedad tecnológica. Revista del Grupo de Epilepsia SEN, Nº 16:
https://issuu.com/epilepsiasen/docs/revepilepsia16

3.- Krauss GL, Ryvlin P. Non-EEG seizure detection is here. Neurology. 2018;90:207–208. 

http://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000004901

La repetición de las crisis epilépticas....¿causa daño cerebral? Reciente estudio no encuentra evidencia que apoye que así sea

El público, muchos neurólogos, e incluso algunos epileptólogos creen que las convulsiones dañan el cerebro, a pesar del hecho de que no hay evidencia científica de que causen cambios estructurales en la materia cerebral. 

Un reciente estudio publicado en Annals of Neurology, muestra que las 

crisis epilépticas focales por sí solas no promueven la expresión de biomarcadores de lesión cerebral, al menos en la displasia cortical focal tipo II (FCD II) o epilepsias no lesionales o criptogénicas.

Los autores evaluaron la expresión de biomarcadores de lesión cerebral en 20 pacientes con antecedentes de crisis epilépticas  frecuentes y epilepsia focal resistente a los medicamentos. Para ello examinaron muestras de tejido recogidas de los pacientes durante la resección quirúrgica para controlar su epilepsia resistente a los medicamentos. Ninguno de los biomarcadores reveló cambios tisulares anormales. A pesar de haber sufrido miles de crisis epilépticas durante toda la vida (con un paciente con más de 300 crisis en un mes) no se encontraron signos de pérdida celular, gliosis o inflamación, todos biomarcadores indicativos de daño cerebral.

Los hallazgos disipan la arraigada creencia de que las crisis focales recurrentes con el tiempo, pueden dañar el tejido cerebral lejos del sitio primario de origen de las crisis. 

Los datos presentados no contradicen evidencia sustancial de que las convulsiones pueden producir cambios estructurales en el sistema límbico, ni excluyen la posibilidad de que las convulsiones puedan inducir cambios funcionales, pero estos no están asociados con los cambios neuropatológicos estándar típicamente asociados con la lesión cerebral.

El conocimiento de que las convulsiones no alteran la estructura del cerebro en estas formas concretas de epilepsia, y tal vez otras, puede reducir las preocupaciones del paciente asociadas con las crisis, especialmente para los pacientes con una larga historia de convulsiones recurrentes.

Para saber más

Rossini, L., et al. (2017). Seizure activity per se does not induce tissue damage markers in human neocortical focal epilepsy. Annals of Neurology, 82(3), 331–341. http://doi.org/10.1002/ana.25005

Neuromodulación ultrasónica: una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades neurológicas (II)

Nanopartículas y ultrasonidos…¿ciencia ficción realizable a corto plazo?

En 2010, un estudio mostró que el ultrasonido podría estimular remotamente las células cerebrales en las cortezas motoras de los ratones anestesiados.

Estudios posteriores en primates y en humanos demostraron que las áreas cerebrales que podrían activarse con otras técnicas no invasivas también podrían estimularse más precisamente con ultrasonido. Además, los ultrasonidos podrían modular la actividad cerebral y las correspondientes conductas complejas en primates que estaban completamente despiertos.

Posteriormente, los investigadores han utilizado ondas ultrasónicas sobre el cerebro, para deshacer las envolturas de nanopartículas que contienen fármacos para conseguir liberar el fármaco allí donde se necesita. Los ultrasonidos consiguen deshacer las capas externas de las nanopartículas que se vaporizan y liberan el fármaco en el tejido circundante. Con este enfoque se puede, en teoría, colocar el medicamento en una parte del cerebro muy concreta en un momento determinado, enfocar el ultrasonido con gran precisión de modo que se pueda saber que cualquier efecto que aparezca se debe a la efectividad que ese medicamento tiene allí localmente. Esto podría ser especialmente útil para mapear los circuitos neuronales en el cerebro.

Suministro de fármacos con precisión por ultrasonidos

Estos efectos se han demostrado factibles en experimentos animales. A comienzos de este año se publicó un artículo en el que los autores usaron ultrasonido para desencadenar con precisión la liberación de propofol, un anestésico que ralentiza la actividad del cerebro y el sistema nervioso, en el cerebro de un modelo de rata para las convulsiones, deteniendo las crisis en estos animales.

Aún quedan muchos esfuerzos para que el uso de esta técnica se  materialice. Los equipos son muy costosos y aún están en desarrollo…Sin embargo, si se demuestra que el enfoque de las nanopartículas funciona en las personas su precisión podría permitir la aplicación específica de fármacos a nivel regional en el cerebro, lo que podría ser prometedor para muchas enfermedades cerebrales, y también podría reducir los efectos secundarios asociados a los tratamientos.

Para saber más:

1. Landhuis, E. Ultrasound for the brain. Nature. 2017;551:257–259. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29120442&retmode=ref&cmd=prlinks

2.- Airan RD, et al. Noninvasive Targeted Transcranial Neuromodulation via Focused Ultrasound Gated Drug Release from Nanoemulsions. Nano Lett. 2017;17:652–659. 

3.- Yang T, et al. Transcranial ultrasound stimulation: a possible therapeutic approach to epilepsy. Medical hypotheses. 2011;76:381–383. 

Neuromodulación ultrasónica: una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades neurológicas (I)

La técnica de los ultrasonidos es de sobra conocida en sus aplicaciones más habituales y familiares como la ecografía. Sin embargo, en los últimos años se han ido perfilando otros usos a esta técnica diagnostica que abren nuevas posibilidades diagnósticas y terapéuticas en la epilepsia y otras enfermedades neurológicas.

La energía ultrasónica puede aprovecharse para modular la actividad cerebral y para transportar medicamentos a sitios muy concretos por medio de nanoparticulas y así tratar enfermedades neurológicas con mayor precisión, como recientemente se ha revisado en un artículo de la revista Nature. 

El año pasado, la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE. UU. aprobó la talamotomía  (destrucción de un núcleo subcortical cerebral) por ultrasonido enfocada como un tratamiento para las personas con temblor esencial que no respondieron a los medicamentos. En este caso, se utilizan altas intensidades de energía, que generan  efectos térmicos: el tejido se calienta y las células mueren.

Sin embargo, la utilización de ultrasonidos de menor energía (por lo menos en un orden de magnitud menor que las utilizadas para tratar el temblor) permite cambios más sutiles en los sistemas cerebrales, en una técnica con impresionante proyección llamada  

neuromodulación por ultrasonidos focalizados. En este formato, los ultrasonidos en lugar de destruir células cerebrales, básicamente regulan el ritmo de actividad del sistema neuronal, en ocasiones con gran precisión. Sus mecanismos concretos aún no son bien comprendidos, pero lo más probable es que los efectos de los ultrasonidos de baja intensidad sean mecánicos: las células experimentan algo parecido a lo que siente una persona parada cerca de un altavoz potente, sintiendo literalmente la vibración del  “bum bum”. Los ultrasonidos generan una ola de presión que  empuja el tejido, creando vibraciones que hacen que las membranas celulares noten estos mínimos estiramientos y tensiones dentro de la membrana, que generan compresión o expansión de las neuronas individuales. Estos cambios mecánicos activarán canales irónicos que son sensibles mecánicamente y se activarían los impulsos nerviosos.

Estas técnicas no son en sus efectos muy diferentes de otras técnicas de neuromodulación como la estimulación magnética transcraneal, pero tienen una diferencia fundamental: su precisión. El ultrasonido, puede ser enfocado con altísima precisión. Este hecho lo perfila como una técnica con gran potencial para alcanzar regiones profundas del cerebro de forma selectiva, lo que no es posible con los enfoques electromagnéticos actuales.

Para saber más:

1. Landhuis, E. Ultrasound for the brain. Nature. 2017;551:257–259. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29120442&retmode=ref&cmd=prlinks

2.- Airan RD, et al. Noninvasive Targeted Transcranial Neuromodulation via Focused Ultrasound Gated Drug Release from Nanoemulsions. Nano Lett. 2017;17:652–659. 

3.- Yang T, et al. Transcranial ultrasound stimulation: a possible therapeutic approach to epilepsy. Medical hypotheses. 2011;76:381–383. 

¿Enfriamiento cerebral para tratar la epilepsia? Un nuevo estudio muestra cómo puede ser posible

El efecto del enfriamiento del cerebro en las enfermedades neurológicas se ha discutido durante más de 50 años. El valor terapéutico del enfriamiento focal se resumió por primera vez en la década de 1940. El enfriamiento focal se utilizó entonces para tratar pacientes con traumatismos craneales, cáncer y dolor.

El efecto terapéutico del enfriamiento en epilepsia se demostró por primera vez en el lóbulo temporal de los primates al comprobar como una hipotermia sistémica suprimía las descargas epileptiformes. Posteriormente otros estudios pioneros indicaron que la hipotermia sistémica (30ºC - 32ºC) suprimía las crisis convulsivas en pacientes con epilepsia refractaria. Estudios recientes indican que el enfriamiento focal del cerebro a una temperatura de la superficie cortical de 20ºC - 25ºC termina las descargas epileptiformes sin inducir alteraciones neurofisiológicas irreversibles o daño neuronal en el tejido cerebral.

Se han propuesto varios mecanismos para los efectos antiepilépticos del enfriamiento focal, incluida la reducción en la liberación de neurotransmisores, afectación de los canales iónicos dependientes de voltaje y el enlentecimiento de los procesos de catabolismo.

Un reciente estudio publicado en PLOS Computational Biology ofrece nuevas hipótesis para poder identificar e investigar los posibles mecanismos por medio de un enfoque meramente computacional. Para ello utilizaron un modelo de masa neural para reproducir actividad epileptiforme, simulando a continuación el efecto del enfriamiento introduciendo un factor de dependencia de temperatura en el modelo. La estimación de parámetros del modelo fue obtenida mediante el uso de grabaciones EEG de experimentos de enfriamiento cerebral focal con ratas in vivo.

Los experimentos de enfriamiento in vitro presentaron evidencia de reducción en la liberación de neurotransmisores desde terminales presinápticos y pérdida de espinas dendríticas en terminales postsinápticas que apoyan un efecto del enfriamiento mediado principalmente a nivel de la sinapsis (las conexiones entre neuronas). Los autores mostraron que la terminación de las descargas epilépticas es posible al introducir un factor de temperatura homogéneo en un modelo de masa neural que atenúa las respuestas de impulso postsinápticas de las poblaciones neuronales.

Se han propuesto desarrollar dispositivos de enfriamiento implantables en el campo de la neuromodulación con sistemas en circuito cerrado que aplicarían la terapia de enfriamiento focal tras la detección de las crisis, pero varios aspectos permanecen sin estar bien definidos con respecto al hardware. Los avances recientes en dispositivos de precisión han permitido la optimización del sistema de refrigeración local implantable, que puede llegar a ser clínicamente aplicable en el futuro cercano.

Para saber más:

1.      Soriano J, et al. Differential temperature sensitivity of synaptic and firing processes in a neural mass model of epileptic discharges explains heterogeneous response of experimental epilepsy to focal brain cooling. Knox A, editor. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005736–26.

http://dx.plos.org/10.1371/journal.pcbi.1005736

2.      Fuji M, et al. Application of Focal Cerebral Cooling for the Treatment of Intractable Epilepsy. Neurol Med Chir(Tokyo). The Japan Neurosurgical Society; 2010;50:839–844.

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nmc/50/9/50_9_839/_pdf

http://joi.jlc.jst.go.jp/JST.JSTAGE/nmc/50.839?from=CrossRef