La dieta cetógena produce cambios en la flora intestinal que median su efecto…pero que podrían tener efectos negativos sobre la salud intestinal y general

La dieta cetogénica (KD) es una dieta alta en grasas, adecuada en proteínas y baja en carbohidratos establecida para el tratamiento de la epilepsia resistente a la terapia, especialmente en niños. Se ha utilizado con éxito como un tratamiento alternativo para la epilepsia resistente a los fármacos desde la década de 1920. Aproximadamente la mitad de los pacientes responden a la dieta con al menos un 50% de reducción de las crisis. La dieta también ha mostrado efectos positivos en una amplia gama de otras enfermedades, como el Alzheimer, la depresión, el autismo, el cáncer y la diabetes tipo 2.

Sin embargo, sus mecanismos de acción sobre el cerebro aún no están totalmente esclarecidos. Se ha relacionado con diversos trastornos neurológicos a través del eje intestino-cerebro. La dieta es un determinante decisivo en la composición de la microbiota intestinal, para lo bueno y para lo malo.

La dieta cetógena obliga a un cambio de carbohidratos a cetonas como fuente de energía primaria y modifica tanto la abundancia relativa de la flora intestinal como las actividades metabólicas que realizan. Sus efectos terapéuticos parecen estar mediados por estos cambios, como ha enfatizado un reciente estudio en ratones publicado en la influyente revista Cell que demostró que son necesarios unas determinados especies de microorganismos intestinales o microbiota intestinal para lograr el efecto de la dieta contra las crisis epilépticas en este modelo de ratones, vinculándolas con los niveles de neurotransmisores excitatorios e inhibitorios (glutámico y GABA) en el hipocampo de estos ratones.

En un reciente estudio, investigadores del el Instituto Karolinska en Suecia, secuenciaron el ADN microbiótico de muestras fecales de 12 niños con epilepsia antes y después de 3 meses con una dieta cetogénica. Los cambios detectados incluyeron reducciones en los números de Bifidobacterium y un aumento en Escherichia coli. El metabolismo de los carbohidratos cambió significativamente después de 3 meses con la dieta.

Sin embargo, los cambios observados en la composición de estos microorganismos intestinales pueden no ser favorables para la salud intestinal o general en base a la comprensión actual de la composición y el papel de una microbiota intestinal saludable y plantean nuevas preguntas sobre el impacto potencial de la dieta en el intestino y la salud en general.

Las especies que se cree que son promotoras de la salud (bifidobacterias y E. rectale), que consumen fibra,  disminuyen en abundancia relativa y con ellos sus metabolitos que benefician la salud. Los autores muestran su preocupación ante los posibles efectos a largo plazo de la dieta sobre la microbiota intestinal y la salud general.

Se necesitan más estudios para discernir el impacto mecanicista de estos cambios en la actividad de las crisis. La identificación de qué especies y funciones microbianas se pueden correlacionar con un efecto positivo de la dieta podría conducir al desarrollo de suplementos probióticos para aquellas personas que no respondan a la dieta para aumentar su probabilidad de respuesta a la intervención. Idealmente, KD podría incluso ser reemplazada en un futuro por la combinación correcta de suplementos prebióticos y probióticos o por trasplantes de microbios fecales.

Para saber más:

1.- Lindefeldt M, et al. The ketogenic diet influences taxonomic and functional composition of the gut microbiota in children with severe epilepsy. npj Biofilms and Microbiomes. Springer US; 2019;5:1–13.  http://dx.doi.org/10.1038/s41522-018-0073-2

2.- Olson CA, et al.The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell. Elsevier; 2018;173:1728–1741.e13.  http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

3.- http://www.epilepsiamadrid.com/?s=Cavernoma

¿Cuál es la carga de enfermedad a nivel mundial atribuida a la epilepsia idiopática?

Las estimaciones de 2015 del Estudio de la Carga Global de Enfermedades, Lesiones y Factores de Riesgo (GBD, por sus siglas en inglés) sugirieron que la epilepsia contribuye al 0,5% de los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD o DALYs en inglés) debido a todas las enfermedades y lesiones y al 5,0% de DALYs atribuibles a trastornos neurológicos. Sin embargo, estos datos agregados no explican en detalle la carga debida a la epilepsia por edad, sexo, ubicación y estado socioeconómico. Para GBD 2016, un nuevo estudio financiado por la fundación de Bill y Melinda Gates y publicado en Lancet Neurology permite estimar la prevalencia global, regional y específica del país, y los años vividos con discapacidad para la epilepsia activa desde 1990 hasta 2016.

Los autores extrajeron estos datos de 317 estudios sobre prevalencia de la epilepsia, 81 estudios sobre incidencia y 23 estudios sobre la mortalidad.

El informe presenta en este artículo resultados sobre la carga de la epilepsia idiopática activa (es decir, la epilepsia de origen genético o desconocido), explorando la variación por edad, sexo, ubicación y año, así como la asociación entre la carga de la epilepsia y el estado de desarrollo de un país, según lo medido por el Índice Socio-demográfico (IDE), una medida compuesta de ingreso per cápita, educación y fertilidad.

En 2016, hubo 45,9 millones de personas con epilepsia activa (tanto idiopática como epilepsia con causa conocida en todo el mundo. De estas personas, 25 millones tenían epilepsia idiopática activa con una prevalencia de 326,7 por 100.000 habitantes. La prevalencia de la epilepsia activa aumentó con la edad, con picos entre los 5–9 años y en los mayores de 80 años. La prevalencia estandarizada por edad de la epilepsia idiopática activa fue de 329,3 por 100.000 habitantes en hombres y 318,9 por 100.000 habitantes en mujeres. Las tasas mundiales de mortalidad estandarizadas por edad de la epilepsia idiopática fueron de 1,74 por 100.000 habitantes para mujeres y 2,09 por 100.000 habitantes. 

Los AVAD estandarizados por edad fueron 182,6 por 100.000 habitantes para para mujeres y 201,2 por 100.000 habitantes para hombres. Las tasas más altas de DALY en los hombres se debieron a las tasas más altas de años de vida perdidos. Entre 1990 y 2016, hubo un cambio no significativo en la prevalencia estandarizada por edad de la epilepsia idiopática, pero una disminución significativa en las tasas de mortalidad estandarizadas por edad 24,5% y tasas las tasas de DALY estandarizadas por edad 19,4%. Los países de entorno socioeconómico más desfavorecido presentaban una mayor cantidad de años perdidos de vida. Los años de vida calculados que se pierden globalmente son 102,6, siendo solo 76,5 para los países ricos y de 122,5 para los pobres.

Estos hallazgos tienen importantes implicaciones para la planificación de los servicios de salud. La disminución en las tasas de mortalidad y de DALYs en pacientes con epilepsia entre 1990 y 2016 es alentadora, pero los cambios variaron según las áreas geográficas y, según los datos disponibles, dentro de los países. Además, los cambios se vincularon con el estado de desarrollo sociodemográfico, que debería impulsar una mayor acción global en áreas económicamente desfavorecidas. El éxito de reducir la carga de la epilepsia idiopática se basa principalmente en el acceso al tratamiento.

Para saber más:

1.Beghi E, et al. Global, regional, and national burden of epilepsy, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. Epub 2019 Feb 13.:1–19.

http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30454-X

Reacciones cutáneas graves asociadas a Fármacos antiepilépticos (FAEs)

Los fármacos antiepilépticos (FAEs) se han asociado a un riesgo significativamente mayor que otras clases de fármacos para producir reacciones cutáneas graves y potencialmente fatales, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Los síntomas de estas reacciones adversas en la piel, consisten en erupción cutánea y lesiones similares a ampollas en el tronco y las membranas mucosas acompañadas de fiebre. La mortalidad oscila entre el 5% en el caso de SJS y hasta un 30% con NET.

Pero no todos los FAEs tienen el mismo riesgo, según muestra un nuevo análisis de los datos archivados en el Sistema de información de eventos adversos de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FAERS), publicado recientemente en la revista Epilepsia.

Los investigadores encontraron que los FAEs tenían el mayor número de informes de estas reacciones cutáneas adversas, con casi nueve veces más de riesgo que con otras clases de medicamentos.

Este estudio confirma que la lamotrigina tiene un riesgo relativamente alto de provocar estos efectos secundarios, pero también encontraron que otros tres medicamentos tienen un riesgo relativo aún mayor: zonisamida, rufinamida y clorazepato, y que otros dos medicamentos, fenitoína y carbamazepina, tienen la mitad del riesgo. También se observaron asociaciones significativas para el ácido valproico, eslicarbazepina, oxcarbazepina, clonazepam y levetiracetam. 

La lamotrigina y la carbamazepina tienen advertencias específicas en su ficha técnica sobre estas complicaciones, pero no es habitual para la mayoría de los neurólogos advertir a los pacientes que toman estos otros medicamentos de un riesgo relativamente alto de estas reacciones cutáneas.

Más del 90% de estas reacciones cutáneas se producen dentro de los primeros dos meses del inicio del tratamiento, aunque algunos como el fenobarbital y el ácido valproico han mostrado este tipo de reacciones adversas durante el tratamiento a más largo plazo. Este tipo de reacciones se hace menos probable si se comienza a dosis muy bajas los medicamentos de más riesgo como es el caso de la lamotrigina, en especial en combinación con el valproato. 

A medida que los médicos se dan cuenta de los riesgos potenciales asociados a estos medicamentos, pueden educar a los pacientes sobre estos signos síntomas de las reacciones cutáneas que pueden ser el inicio de un síndrome de Stevens Johnson, y así detectarlo lo antes posible. En cualquier caso, con la presencia de lesiones cutáneas lo mejor es detener la escalada del medicamento hasta comprobar con el médico prescriptor la extensión de las lesiones y la conveniencia de seguir con el medicamento.

Para saber más:

Borrelli, E et al. (2018). Stevens‐Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with antiepileptic drugs: An analysis of the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Epilepsia, 59(12), 2318–2324. 

http://doi.org/10.1111/epi.14591

¿Es seguro cambiar de fabricante de un fármaco antiepiléptico?

Un reciente estudio alemán de ámbito nacional publicado en la prestigiosa revista Annals of Neurology, ha demostrado que el cambio a un medicamento antiepiléptico de un fabricante diferente aumenta el riesgo de nuevas crisis hasta en un 30%. 

En este estudio, casi 1.800 adultos con epilepsia que tuvieron una crisis epiléptica dentro del período de estudio de 5 años pero que habían estado libres de convulsiones durante los 6 meses anteriores fueron emparejados por edad, sexo, estado de seguro y tratamiento del neurólogo con un número igual de pacientes. con epilepsia que no tuvo crisis durante el período de estudio. La recaída de las crisis se asoció de forma independiente con el cambio del fabricante de fármaco antiepléptico (FAE). Esta observación se constató para los cambios de marca a formulaciones genéricas y entre formulaciones genéricas pero, curiosamente, no para los cambios de genéricos a compuestos de marca. Este estudio demuestra por primera vez que el cambio a un FAE de un fabricante diferente aumenta el riesgo de recaída de crisis. Los autores concluyen que se debe evitar este cambio, al menos en pacientes sin crisis.

Este hallazgo abre un debate sobre las razones últimas de este empeoramiento de las crisis y si se trata o no de un problema meramente farmacológico. A primera vista, uno podría sospechar que las diferencias puramente farmacológicas entre productos de marca y genéricos fueran la responsables. Por ejemplo, la variación en su biodisponibilidad que conlleva cambios en la concentración sérica del fármaco. Sin embargo, dado que el cambio de los FAEs genéricos a los de marca no se asoció con crisis más graves o inmediatas, tal y como se esperarían si la farmacología fuera un problema, un análisis más detallado sugiere que el principal responsable de estos malos resultados sería la de una peor adherencia al tratamiento médico provocada por este cambio.  Y en este caso, este efecto  podría prevenirse con un asesoramiento más detallado de los pacientes.

Otro estudio realizado en Alemania previamente, que utilizó la misma base de datos usada en este estudio mostró una menor adherencia terapéutica a los FAEs genéricos en comparación con los de marca. Pequeños detalles pueden ser más importantes de los que uno se esperaría, como la irritación de algunos pacientes ante cambios visibles de los envases y las píldoras. Por ejemplo, un estudio ha demostrado que entre los pacientes con epilepsia, incluso un cambio en el color de sus pastillas se asocia con la falta de adherencia a la ingesta de los FAEs. Los ancianos, que con frecuencia reciben múltiples medicamentos simultáneamente, podrían estar especialmente en riesgo…y en este estudio alrededor del 40% de los pacientes eran mayores de 60 años. Otro factor posible que conduce a un mayor riesgo de crisis podría ser un efecto nocebo, es decir justo lo contrario del efecto placebo. En particular, esto podría afectar a algunos pacientes que reciben este cambio de fabricante de los medicamentos bajo la impresión de que el reemplazo se debe a la reducción de costos.

Por ello, las recomendaciones actuales en este tema son las siguientes (2):

1. Solo cambie a una formulación de un FAE de un fabricante diferente si es realmente necesario. 

2. Evite la sustitución genérica aleatoria a discreción del farmacéutico. 

3. Explíquele a su paciente que los envases y las pastillas pueden parecer diferentes, pero que el riesgo general de empeoramiento y toxicidad es muy bajo. 

4. Verifique las concentraciones séricas del FAE antes y algunas semanas después de cambiar a las diferentes formulaciones para controlar la adherencia del fármaco al paciente.

Para saber más:

1. Lang JD, et al. Switching the manufacturer of antiepileptic drugs is associated with higher risk of seizures: A nationwide study of prescription data in Germany. Ann Neurol. 2018;84:918–925.  http://doi.wiley.com/10.1002/ana.25353
2. Holtkamp M. How safe is switching antiepileptic drug manufacturers? Nat Rev Neurol. Springer US; Epub 2018 Dec 4.:1–2. 
3. Parra J. Adherencia terapéutica en epilepsia. Comunicación y Ediciones Sanitarias, S.L ,Majadahonda; 2016. p. 1–61. 

¡¡Feliz Navidad y Próspero Año 2019!!

Epilepsia: mucho más que crisis

El jueves 29 de noviembre, la Real Academia de Medicina de Cantabria celebrará una Sesión Académica en la Caja Cantabria en Santander, en colaboración con la Asociación Nacional de Personas con Epilepsia (ANPE). El dr. Parra impartirá una conferencia con el título: "Epilepsia: mucho más que crisis".

http://www.epilepsiamadrid.com/2018/11/22/epilepsia-mucho-mas-que-crisis/

La identificación de proteínas asociada con la epilepsia en tumores cerebrales abre la vía al desarrollo de una nueva clase de fármacos antiepilépticos

En muchos pacientes la causa de la epilepsia es un tumor cerebral. Los tumores menos agresivos, los que más lento crecen, son los que causan epilepsia con más frecuencia, ya que el proceso de crear las redes neuronales que generan las crisis lleva su tiempo. 

Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a epilepsia de larga evolución son los tumores de bajo grado y crecimiento lento que comprenden células de diferenciación glial y neuronal. Los más frecuentes son los gangliogliomas y el tumor disembrioplástico neuroepitelial o DNET, que con frecuencia generan epilepsia refractaria al tratamiento en niños o adultos jóvenes y que responden bien con el tratamiento quirúrgico. Con frecuencia se asocian a lesiones de la migración neuronal como la displasia cortical focal, con las que comparten ciertos mecanismos celulares y genéticos. 

Un reciente estudio publicado en Nature Medicine muestra como mutaciones en una proteína relacionada con tumores se asocia al desarrollo de epilepsia en pacientes con gangliogliomas. Su investigación profundiza en la comprensión de los mecanismos de activación del oncogén en los tumores cerebrales que contribuye a la aparición de crisis epilépticas intratables y sugiere varias investigaciones futuras que podrían mejorar los resultados terapéuticos para este grupo de pacientes.

Los autores confirmaron en 56 pacientes con epilepsia y estos tumores que el gen BRAFT1799A (que codifica la proteína BRAF-V600E) era la mutación más común y que estaba presente en el 50% de los pacientes. Un análisis más profundo de cinco pacientes con gangliogliomas reveló que el 60% de ellos expresaba mutaciones en este gen.

La proteína activada por la mutación de este gen, la BRAF-V600E, se expresó tanto en los componentes neuronales como gliales del tumor, lo que sugiere que la mutación es un evento muy temprano en la creación de estos tumores. 

Además, utilizando modelos de ratón, los autores demostraron que la expresión de BRAF-V600E en células progenitoras neuronales daba lugar a neuronas epileptogénicas, mientras que la expresión de esta proteína en las células gliales resultó en células tumores pero que no produjeron epilepsia. 

La identificación de células gliales como origen de las células tumorales proporciona una comprensión más profunda del desarrollo del tumor. 

De hecho, estas observaciones complementan otros hallazgos recientes que concluyen que las células madre en la zona subventricular cerebral son las células de origen de ese tumor.

Con respecto a la frecuencia de las mutaciones del gen BRAF en tumores cerebrales, estos datos tienen implicaciones importantes para el uso de inhibidores de BRAF-V600E, como dabrafenib, encorafenib o vemurafenib, tanto en el tratamiento de los tumores cerebrales como de la epilepsia asociada a ellos. 

De hecho, la administración intraventricular de vemurafenib, un inhibidor de BRAF-V600E aprobado por la FDA americana para el tratamiento del melanoma, condujo a una disminución significativa en la frecuencia de las crisis en ratones con estos tumores.

Si bien el tratamiento actual de elección de la epilepsia refractaria asociada a estos tumores es la cirugía, el uso de estos inhibidores de BRAF-V600E puede ser muy útil en aquellos pacientes en los que se logra una resección completa del tumor o en aquellos que aún mantienen crisis tras la cirugía. 

Aún es pronto con estos fármacos y su uso a largo plazo en niños tiene aún muchas incógnitas, dado el potencial riesgo de retinopatía y el desarrollo de tumores secundarios asociados.

Para saber más:

1. Koh HY, et al. BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors. Nat Med. Springer US; 2018;24:1–14. http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0172-x

¿Puede anticipar el EEG si mis crisis pueden ser resistentes al tratamiento médico? Nuevos datos en epilepsia generalizada

¿Puede anticipar el EEG si mis crisis pueden ser resistentes al tratamiento médico?

Nuevos datos en epilepsia generalizada

La epilepsia generalizada genéticamente determinada (o idiopática como se llamaba en antiguas clasificaciones de epilepsia), incluyendo la epilepsia de ausencia infantil y la epilepsia mioclónica juvenil, generalmente responden bien al medicamento antiepiléptico aunque aproximadamente un tercio de los pacientes continúan teniendo crisis a pesar del tratamiento. 

El diagnóstico clínico de estos tipos de epilepsia necesita la confirmación de anomalías en el EEG que permiten su tipificación adecuada. Estos estudios tienen un mayor rendimiento diagnóstico si incluyen periodos de sueño, además de los periodos de vigilia. 

En un reciente estudio publicado en la revista Neurology, se han identificado elementos del EEG que permitirían anticipar si pacientes con este tipo de epilepsias van a tener crisis fáciles de controlar con el tratamiento habitual o, por el contrario, van a necesitar dosis más elevadas de fármacos o más de uno para controlarlas.  

El estudio presenta un diseño de caso-control, estudiando los pacientes en dos cohortes cada una, evaluadas en dos centros indepedientemente, con un total de 185 pacientes y una edad media de 32 años.

Los autores identificaron una anomalía epileptiforme definida como

brote generalizado de polipuntas (definido como un brote de elevada amplitud de al menos 5 descargas generalizadas y rítmicas con predominancia frontal de menos de un segundo, ver ilustración) que se asociaba significativamente con resistencia al tratamiento médico según definición de la ILAE. Estas anomalías, aunque ocasionalmente registradas en la vigilia, eran especialmente visibles durante las fases de sueño: su presencia durante el sueño era del 45,5% en los pacientes con epilepsia difícil de controlar con fármacos, mientras que solo el 12,7% de los pacientes con crisis controladas lo presentaba. 

La búsqueda de estos biomarcadores en el EEG que permitan identificar a aquellos pacientes que van a ser más resistentes al tratamiento no es nueva. Estudios previos informaron que la presencia de descargas de punta onda asimétricas y las descargas focales se asociaban a un control deficiente de las crisis pero otros estudios no encontraron esta asociación. Similares brotes de actividad generalizada de polipuntas aparecen también en el síndrome de Lennox Gastaut, una encefalopatía epiléptica con múltiples crisis que con mucha frecuencia cursa de modo refractario al tratamiento médico.

Si bien el estudio muestra muchas deficiencias metodológicas y necesita replicación, pone de manifiesto la importancia de registrar periodos de sueño en los pacientes con epilepsia generalizada  para poder llegar a un correcto diagnóstico y diseñar adecuadas pautas de tratamiento. 

Para saber más:

1. Sun Y, et al. Generalized polyspike train. An EEG biomarker of drug-resistant idiopathic generalized epilepsy. Neurology. Epub 2018 Oct 12.:10.1212/WNL.0000000000006472–10. 

2.- http://www.epilepsiamadrid.com/2018/03/04/por-que-los-registros-de-eeg-deberian-incluir-siempre-fases-de-sueno/