La dieta cetógena produce cambios en la flora intestinal que median su efecto…pero que podrían tener efectos negativos sobre la salud intestinal y general

La dieta cetogénica (KD) es una dieta alta en grasas, adecuada en proteínas y baja en carbohidratos establecida para el tratamiento de la epilepsia resistente a la terapia, especialmente en niños. Se ha utilizado con éxito como un tratamiento alternativo para la epilepsia resistente a los fármacos desde la década de 1920. Aproximadamente la mitad de los pacientes responden a la dieta con al menos un 50% de reducción de las crisis. La dieta también ha mostrado efectos positivos en una amplia gama de otras enfermedades, como el Alzheimer, la depresión, el autismo, el cáncer y la diabetes tipo 2.

Sin embargo, sus mecanismos de acción sobre el cerebro aún no están totalmente esclarecidos. Se ha relacionado con diversos trastornos neurológicos a través del eje intestino-cerebro. La dieta es un determinante decisivo en la composición de la microbiota intestinal, para lo bueno y para lo malo.

La dieta cetógena obliga a un cambio de carbohidratos a cetonas como fuente de energía primaria y modifica tanto la abundancia relativa de la flora intestinal como las actividades metabólicas que realizan. Sus efectos terapéuticos parecen estar mediados por estos cambios, como ha enfatizado un reciente estudio en ratones publicado en la influyente revista Cell que demostró que son necesarios unas determinados especies de microorganismos intestinales o microbiota intestinal para lograr el efecto de la dieta contra las crisis epilépticas en este modelo de ratones, vinculándolas con los niveles de neurotransmisores excitatorios e inhibitorios (glutámico y GABA) en el hipocampo de estos ratones.

En un reciente estudio, investigadores del el Instituto Karolinska en Suecia, secuenciaron el ADN microbiótico de muestras fecales de 12 niños con epilepsia antes y después de 3 meses con una dieta cetogénica. Los cambios detectados incluyeron reducciones en los números de Bifidobacterium y un aumento en Escherichia coli. El metabolismo de los carbohidratos cambió significativamente después de 3 meses con la dieta.

Sin embargo, los cambios observados en la composición de estos microorganismos intestinales pueden no ser favorables para la salud intestinal o general en base a la comprensión actual de la composición y el papel de una microbiota intestinal saludable y plantean nuevas preguntas sobre el impacto potencial de la dieta en el intestino y la salud en general.

Las especies que se cree que son promotoras de la salud (bifidobacterias y E. rectale), que consumen fibra,  disminuyen en abundancia relativa y con ellos sus metabolitos que benefician la salud. Los autores muestran su preocupación ante los posibles efectos a largo plazo de la dieta sobre la microbiota intestinal y la salud general.

Se necesitan más estudios para discernir el impacto mecanicista de estos cambios en la actividad de las crisis. La identificación de qué especies y funciones microbianas se pueden correlacionar con un efecto positivo de la dieta podría conducir al desarrollo de suplementos probióticos para aquellas personas que no respondan a la dieta para aumentar su probabilidad de respuesta a la intervención. Idealmente, KD podría incluso ser reemplazada en un futuro por la combinación correcta de suplementos prebióticos y probióticos o por trasplantes de microbios fecales.

Para saber más:

1.- Lindefeldt M, et al. The ketogenic diet influences taxonomic and functional composition of the gut microbiota in children with severe epilepsy. npj Biofilms and Microbiomes. Springer US; 2019;5:1–13.  http://dx.doi.org/10.1038/s41522-018-0073-2

2.- Olson CA, et al.The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell. Elsevier; 2018;173:1728–1741.e13.  http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

3.- http://www.epilepsiamadrid.com/?s=Cavernoma

¿Cuáles son los ritmos internos que marcan la ocurrencia de las crisis?

Uno de los aspectos más discapacitantes que mencionan repetidamente las personas con epilepsia es la aparente impredicibilidad en la aparición de las crisis que, salvo en pacientes con epilepsias reflejas en los que la presencia de un estímulo desencadenante es identificable, pueden ocurrir cuando menos se lo espera uno.

Nuestro ritmo circadiano (día/noche) gobierna muchas de nuestras actividades diarias, desde cuando dormimos y nos despertamos o cuando tenemos hambre. Y también influye la aparición de determinados tipos de crisis en algunas epilepsias. Sin embargo, no toda la actividad biológica humana ocurre en un ciclo de 24 horas. Hay otros relojes maestros en el organismo que controlan los procesos que ocurren en un marco de tiempo más largo, de semanas o meses.

Recientemente se han descubierto ciclos de actividad cerebral que incluyen varios días (ciclos multidianos) en el orden de semanas o meses relacionados con un mayor riesgo en la ocurrencia de crisis epilépticas. Estos hallazgos han sido publicados recientemente en la revista Nature Communications, y abren nuevas perspectivas para poder desarrollar técnicas que permitan anticipar periodos en los que el riesgo de sufrir crisis epilépticas sea mayor y permita a las personas con epilepsia estar preparadas.

El nuevo estudio, basado en el registro EEG intracraneal crónico de los cerebros de 37 pacientes equipados con implantes NeuroPace, confirmó las observaciones clínicas y de investigación previas de los ciclos diarios en el riesgo de sufrir crisis epilépticas, explicando por qué muchos pacientes tienden a experimentar crisis en la misma franja horaria del día. El sistema RNS (responsive neuro stimulation) es un estimulador eléctrico cerebral implantable de ciclo cerrado aprobado por la FDA para detectar y tratar epilepsias focales y ha permitido

una oportunidad sin precedentes para monitorizar la actividad del cerebro humano

con registros de EEG intracraneal contínuos durante muchos años.

El estudio también reveló que la hiperexcitabilidad cerebral, definida por la presencia de actividad epileptiforme entre las crisis, aumenta y disminuye en ciclos mucho más largos que los diarios, que duran semanas o incluso meses, de modo que resulta más probable que ocurran ataques durante la fase ascendente de estos ciclos más largos, justo antes del pico de actividad. Las longitudes de estos ciclos largos difieren de persona a persona, pero son muy estables durante muchos años en pacientes individuales.

Los investigadores muestran en el artículo que cuando coinciden las fases de mayor riesgo de los ciclos cricadianos o diarios con las de los ciclos más prolongados asociados a los marcadores de irritabilidad cerebral, las crisis son casi siete veces más probables de ocurrir que cuando estas fases no coinciden. Por lo tanto, la ocurrencia de las crisis está determinada

por ritmos biológicos subyacentes que operan sobre múltiples escalas de tiempo y modulan conjuntamente con los ritmos circadianos el riesgo de sufrir las crisis.

Esta información es particularmente relevante para desarrollar un nuevo enfoque que permita anticipar el riesgo de crisis individualmente, en cada persona, que podría permitir evitar actividades potencialmente peligrosas cuando el riesgo de ataque es mayor y tomar medidas preventivas (como medicación adicional) para reducir el riesgo de crisis, de forma similar a como las personas con asma saben que deben tener especial cuidado para llevar sus inhaladores cuando los niveles de polen son altos.

Sería comparable a la información que tenemos con el pronóstico del tiempo. En el pasado, el campo de la predicción de crisis se ha centrado en predecir el momento exacto en que ocurrirá una crisis, que es casi como predecir cuándo puede caer un rayo en una tormenta. Eso es bastante difícil si no intrínsecamente imposible en algunos tipos de crisis. Sin embargo, resulta de saber que hay una probabilidad del 10% de una tormenta esta semana, pero un 90% de posibilidades la próxima semana. Ese tipo de información te permite prepararte y coger el paraguas..…o en el caso de las crisis tomar las medidas adecuadas en cuanto a seguridad o incluso farmacológicas para tratar de evitarlas.

Para saber más:

1. Baud MO, Kleen JK, Mirro EA, et al. Multi-day rhythms modulate seizure risk in epilepsy. Nat Commun. 2018;9:1614.

http://www.nature.com/articles/s41467-017-02577-y

2. http://www.neuropace.com

3. Kalitzin S, Velis D, Suffczynski P, Parra J, da Silva FL. Electrical brain-stimulation paradigm for estimating the seizure onset site and the time to ictal transition in temporal lobe epilepsy. Clinical Neurophysiology. 2005;116:718–728.

http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388245704004171

4. Suffczynski P, Kalitzin S, da Silva FL, Parra J, Velis D, Wendling F. Active paradigms of seizure anticipation: computer model evidence for necessity of stimulation. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. American Physical Society; 2008;78:051917.

https://link.aps.org/doi/10.1103/PhysRevE.78.051917

¿Cuál es el impacto de estos nuevos fármacos antiepilépticos (FAEs) en la mejora del tratamiento de las personas con epilepsia?

En los últimos 20 años se han introducido hasta 17 nuevos fármacos antiepilépticos (FAEs). ¿Cuál es el impacto de estos nuevos FAEs en la mejora en el tratamiento de las personas con epilepsia? Parece que a pesar de la diversidad, el impacto en el control de la epilepsia es más bien modesto. Así lo afirma un nuevo estudio publicado on-line en diciembre en la revista JAMA Neurology que viene a confirmar los hallazgos de estudios previos que estimaban que aproximadamente dos tercios de las personas con epilepsia recién diagnosticada quedarán libres de crisis gracias al tratamiento con el primer o segundo medicamento de monoterapia. Sin embargo, pocas personas que necesitan tratamiento con más fármacos llegan a responder con control completo de las crisis. 

Los autores proporcionan datos del seguimiento de una cohorte de personas con epilepsia de nuevo diagnóstico más de 3 veces superior a la población de estudio del estudio inicial del año 2000 y extendiéndolo por un periodo de 30 años. La tasa de libertad de crisis en este nuevo estudio no varía del 64,0% publicado por los mismos autores en un estudio más pequeño, pero de enorme repercusión, publicado en el New England Journal of Medicine en 2000.

Hasta 1795 pacientes fueron incluidos en este estudio, con una media de edad de 33 años (rango, 9-93 años). Al final del período de estudio, un 63,7% habían quedado libres de crisis durante el año anterior o más. Entre los que alcanzaron la libertad de crisis, un 86,8% estaban controlados en monoterapia y casi el 90% habían logrado controlar las crisis con el primero o el segundo FAE que probaron. Algo más del 50% permanecieron libres de ataques durante 1 año o más con este FAE inicial. Si el primer FAE falló, el segundo y el tercer régimen terapéutico proporcionaron un 11,6% y 4,4% más de probabilidad de libertad de crisis, respectivamente. Solo el 2,12% de los pacientes lograron un control óptimo de las crisis con FAE subsiguientes. La epilepsia que no se controló con éxito con el primer FAE tuvo una probabilidad 1,73 veces mayor de no responder al tratamiento para cada régimen de medicación posterior.

Los resultados de este estudio sugieren que la introducción de nuevas terapias farmacológicas en epilepsia ha tenido poco impacto en la proporción de personas recién diagnosticadas que quedan libres de crisis. La observación de que los medicamentos más nuevos no han aumentado el porcentaje de personas que se liberan de las convulsiones no es nueva y no debe de resultar sorprendente. Aunque los mecanismos de acción de determinados fármacos específicos pueden diferir de los previos, todos ellos se han testado en estudios pre-clínicos en los mismos modelos animales para estimar su éxito en humanos. 

Si bien, algunos de los nuevos FAEs tienen propiedades más favorables que los agentes más antiguos, hay escasa evidencia de que la tolerabilidad haya mejorado realmente con el advenimiento de medicamentos más nuevos.

Se necesita un "cambio de paradigma" en las estrategias de tratamiento e investigación para mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes con epilepsia. Además, los recursos deben estar dedicados al desarrollo de terapias que interfieran o reviertan el proceso subyacente de la enfermedad (anti-epileptógenas), en lugar de simplemente identificar agentes que supriman simplemente la manifestación de la enfermedad, las crisis.

Para saber más:

1. Chen Z, et al. Treatment Outcomes in Patients with Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs. JAMA Neurol. Epub 2017 Dec 26.:1–8. 

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2666189?redirect=true 

2. Kwan & Brodie . Early identification of refractory epilepsy. NEJM 2000;342:314–319. 

http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM200002033420503

Las embarazadas en tratamiento para su epilepsia pueden tener bébés con seguridad, pero la politerapia puede causar complicaciones. Resultados del estudio MONEAD presentados en el congreso de la AES

Las mujeres embarazadas que toman medicamentos antiepilépticos para controlar su epilepsia no experimentaron significativamente más complicaciones obstétricas o neonatales que las mujeres embarazadas sin epilepsia y sin tratamiento. Esta es la conclusión del análisis inicial de los resultados del estudio MONEAD (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) presentados en la reciente reunión anual de la American Epilepsy Society en Washington DC.

En un análisis de resultados de 331 mujeres embarazadas con epilepsia (23% en tratamiento en politerapia) en comparación con mujeres sin epilepsia, los investigadores encontraron que la tasa de cesáreas no fue significativamente diferente entre los dos grupos, independientemente de que hubieran tenido una cesárea previa o no.

La tasa de bébés nacidos con bajo peso para su edad gestacional fue incluso más alta entre las mujeres sin epilepsia del grupo control (9,6%) frente al grupo de mujeres con epilepsia (4,6%) aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos. Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a tasas de preeclampsia, desprendimiento de placenta u otras complicaciones obstétricas mayores.

Alrededor del 23% de las mujeres con epilepsia estaban tratadas con politerapia. De las 259 mujeres en monoterapia, 109 tomaban lamotrigina, 97 tomaban levetiracetam y 53 tomaban otro FAE (fármaco antiepiléptico).

Cuando se compararon los resultados entre las mujeres embarazadas tratadas con un solo FAE en comparación con las que tomaban múltiples fármacos para controlar su epilepsia

sí que se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la frecuencia de rotura prematura de la bolsa amniótica. Esta complicación se observó en el 10,3% de las tratadas en politerapia, en comparación con el 2,8% que tomaban un solo FAE. También presentaron tasas más altas de parto prematuro y admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales, si bien  esas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Se trata de resultados preliminares y se continúan analizando los datos en busca de hallazgos que puedan ser importantes según la demografía, los tipos y la frecuencia de las crisis y las concentraciones de fármacos.

No obstante, los hallazgos son un refuerzo de la idea de que, en general, las mujeres con epilepsia deberían poder sentirse cómodas al quedar embarazadas y tener hijos. Si bien existe un mayor riesgo, las mujeres con epilepsia no deben sentir que no pueden tener hijos aunque es importante que hablen  extensamente de este tema con su neurólogo y planear todo con tiempo.

Para más información: AES Abstract 1.217: Pennell PB et al. Obstetric and neonatal outcomes in the MONEAD Study.