La dieta cetógena produce cambios en la flora intestinal que median su efecto…pero que podrían tener efectos negativos sobre la salud intestinal y general

La dieta cetogénica (KD) es una dieta alta en grasas, adecuada en proteínas y baja en carbohidratos establecida para el tratamiento de la epilepsia resistente a la terapia, especialmente en niños. Se ha utilizado con éxito como un tratamiento alternativo para la epilepsia resistente a los fármacos desde la década de 1920. Aproximadamente la mitad de los pacientes responden a la dieta con al menos un 50% de reducción de las crisis. La dieta también ha mostrado efectos positivos en una amplia gama de otras enfermedades, como el Alzheimer, la depresión, el autismo, el cáncer y la diabetes tipo 2.

Sin embargo, sus mecanismos de acción sobre el cerebro aún no están totalmente esclarecidos. Se ha relacionado con diversos trastornos neurológicos a través del eje intestino-cerebro. La dieta es un determinante decisivo en la composición de la microbiota intestinal, para lo bueno y para lo malo.

La dieta cetógena obliga a un cambio de carbohidratos a cetonas como fuente de energía primaria y modifica tanto la abundancia relativa de la flora intestinal como las actividades metabólicas que realizan. Sus efectos terapéuticos parecen estar mediados por estos cambios, como ha enfatizado un reciente estudio en ratones publicado en la influyente revista Cell que demostró que son necesarios unas determinados especies de microorganismos intestinales o microbiota intestinal para lograr el efecto de la dieta contra las crisis epilépticas en este modelo de ratones, vinculándolas con los niveles de neurotransmisores excitatorios e inhibitorios (glutámico y GABA) en el hipocampo de estos ratones.

En un reciente estudio, investigadores del el Instituto Karolinska en Suecia, secuenciaron el ADN microbiótico de muestras fecales de 12 niños con epilepsia antes y después de 3 meses con una dieta cetogénica. Los cambios detectados incluyeron reducciones en los números de Bifidobacterium y un aumento en Escherichia coli. El metabolismo de los carbohidratos cambió significativamente después de 3 meses con la dieta.

Sin embargo, los cambios observados en la composición de estos microorganismos intestinales pueden no ser favorables para la salud intestinal o general en base a la comprensión actual de la composición y el papel de una microbiota intestinal saludable y plantean nuevas preguntas sobre el impacto potencial de la dieta en el intestino y la salud en general.

Las especies que se cree que son promotoras de la salud (bifidobacterias y E. rectale), que consumen fibra,  disminuyen en abundancia relativa y con ellos sus metabolitos que benefician la salud. Los autores muestran su preocupación ante los posibles efectos a largo plazo de la dieta sobre la microbiota intestinal y la salud general.

Se necesitan más estudios para discernir el impacto mecanicista de estos cambios en la actividad de las crisis. La identificación de qué especies y funciones microbianas se pueden correlacionar con un efecto positivo de la dieta podría conducir al desarrollo de suplementos probióticos para aquellas personas que no respondan a la dieta para aumentar su probabilidad de respuesta a la intervención. Idealmente, KD podría incluso ser reemplazada en un futuro por la combinación correcta de suplementos prebióticos y probióticos o por trasplantes de microbios fecales.

Para saber más:

1.- Lindefeldt M, et al. The ketogenic diet influences taxonomic and functional composition of the gut microbiota in children with severe epilepsy. npj Biofilms and Microbiomes. Springer US; 2019;5:1–13.  http://dx.doi.org/10.1038/s41522-018-0073-2

2.- Olson CA, et al.The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell. Elsevier; 2018;173:1728–1741.e13.  http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

3.- http://www.epilepsiamadrid.com/?s=Cavernoma

¿Cuál es la carga de enfermedad a nivel mundial atribuida a la epilepsia idiopática?

Las estimaciones de 2015 del Estudio de la Carga Global de Enfermedades, Lesiones y Factores de Riesgo (GBD, por sus siglas en inglés) sugirieron que la epilepsia contribuye al 0,5% de los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD o DALYs en inglés) debido a todas las enfermedades y lesiones y al 5,0% de DALYs atribuibles a trastornos neurológicos. Sin embargo, estos datos agregados no explican en detalle la carga debida a la epilepsia por edad, sexo, ubicación y estado socioeconómico. Para GBD 2016, un nuevo estudio financiado por la fundación de Bill y Melinda Gates y publicado en Lancet Neurology permite estimar la prevalencia global, regional y específica del país, y los años vividos con discapacidad para la epilepsia activa desde 1990 hasta 2016.

Los autores extrajeron estos datos de 317 estudios sobre prevalencia de la epilepsia, 81 estudios sobre incidencia y 23 estudios sobre la mortalidad.

El informe presenta en este artículo resultados sobre la carga de la epilepsia idiopática activa (es decir, la epilepsia de origen genético o desconocido), explorando la variación por edad, sexo, ubicación y año, así como la asociación entre la carga de la epilepsia y el estado de desarrollo de un país, según lo medido por el Índice Socio-demográfico (IDE), una medida compuesta de ingreso per cápita, educación y fertilidad.

En 2016, hubo 45,9 millones de personas con epilepsia activa (tanto idiopática como epilepsia con causa conocida en todo el mundo. De estas personas, 25 millones tenían epilepsia idiopática activa con una prevalencia de 326,7 por 100.000 habitantes. La prevalencia de la epilepsia activa aumentó con la edad, con picos entre los 5–9 años y en los mayores de 80 años. La prevalencia estandarizada por edad de la epilepsia idiopática activa fue de 329,3 por 100.000 habitantes en hombres y 318,9 por 100.000 habitantes en mujeres. Las tasas mundiales de mortalidad estandarizadas por edad de la epilepsia idiopática fueron de 1,74 por 100.000 habitantes para mujeres y 2,09 por 100.000 habitantes. 

Los AVAD estandarizados por edad fueron 182,6 por 100.000 habitantes para para mujeres y 201,2 por 100.000 habitantes para hombres. Las tasas más altas de DALY en los hombres se debieron a las tasas más altas de años de vida perdidos. Entre 1990 y 2016, hubo un cambio no significativo en la prevalencia estandarizada por edad de la epilepsia idiopática, pero una disminución significativa en las tasas de mortalidad estandarizadas por edad 24,5% y tasas las tasas de DALY estandarizadas por edad 19,4%. Los países de entorno socioeconómico más desfavorecido presentaban una mayor cantidad de años perdidos de vida. Los años de vida calculados que se pierden globalmente son 102,6, siendo solo 76,5 para los países ricos y de 122,5 para los pobres.

Estos hallazgos tienen importantes implicaciones para la planificación de los servicios de salud. La disminución en las tasas de mortalidad y de DALYs en pacientes con epilepsia entre 1990 y 2016 es alentadora, pero los cambios variaron según las áreas geográficas y, según los datos disponibles, dentro de los países. Además, los cambios se vincularon con el estado de desarrollo sociodemográfico, que debería impulsar una mayor acción global en áreas económicamente desfavorecidas. El éxito de reducir la carga de la epilepsia idiopática se basa principalmente en el acceso al tratamiento.

Para saber más:

1.Beghi E, et al. Global, regional, and national burden of epilepsy, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. Epub 2019 Feb 13.:1–19.

http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30454-X

¿Pasan demasiado tiempo nuestros niños y adolescentes conectados a su teléfono móvil?

Esta pregunta se ha convertido en una cuestión definitoria de nuestro tiempo y nuestra sociedad: ¿los niños y los adolescentes pasan más tiempo del que es saludable conectados a internet a sus teléfonos móviles?  ¿Deberían los padres limitar su acceso? ¿Deberían los gobiernos?

¿Cuánto es demasiado? 

Según los sondeos existentes, casi todos los adolescentes estadounidenses dicen tener acceso a un teléfono inteligente, y casi la mitad dice que están en línea casi constantemente. En el Reino Unido, el tiempo que los jóvenes pasan en línea casi se ha duplicado en la última década. 

Las preocupaciones de los padres sobre el uso de los medios de comunicación también están aumentando, alimentadas por titulares y declaraciones políticas. Hace unos meses, el secretario de estado de salud del Reino Unido, emitió una advertencia urgente, diciendo que el peligro para la salud mental de los niños que plantean las redes sociales es similar a la que supone el azúcar para su salud física.

Es en estos caso de alarma social cuando la sociedad dirige su mirada a la ciencia para que le cuantifique estos efectos y pueda guiarla. Pero la investigación científica en este campo presenta sus propios desafíos metodológicos y también muchas incertidumbres. La evidencia actual de una asociación entre el uso de tecnología digital y el bienestar de los adolescentes es contradictoria y proviene principalmente de encuestas sociales a gran escala, con miles de millones de encuestados.

Un reciente estudio publicado en la revista Nature Human Behaviour trata de responder a esta pregunta. Se examinaron tres conjuntos de datos masivos, dos de los Estados Unidos y uno del Reino Unido, que incluyen información sobre el bienestar de los adolescentes, el uso de la tecnología digital y una gran cantidad de otras variables. En lugar de ejecutar unos cuantos análisis estadísticos, los investigadores ejecutaron todos los análisis teóricamente plausibles. Esto permitió a los autores hacer un mapa de cómo la asociación entre el uso de la tecnología digital y el bienestar puede variar, desde negativo a neutro o positivo, dependiendo de cómo se utilice el mismo conjunto de datos.

El estudio concluyó que existe una asociación negativa entre el uso de tecnología y el bienestar de nuestros niños y adolescentes: más tiempo de pantalla se asocia con un menor bienestar en los jóvenes encuestados. Pero los efectos son tan pequeños que tan sólo alcanzan a explicar el 0,4% de la variación en el bienestar.

Para poner estos hallazgos en perspectiva, los autores también observaron las asociaciones entre el bienestar y muchas otras variables que acechan a nuestra juventud, como beber en exceso, ser acosado en el colegio, fumar, dormir lo suficiente, desayunar, comer verduras, usar gafas o ir al cine. El grado de bienestar estuvo más fuertemente asociado, ya sea positiva o negativamente, con la mayoría de estas otras variables que con el uso de la tecnología digital. De hecho, comer patatas fritas estaba asociado tan negativamente con el bienestar como el uso de la tecnología, y la asociación negativa entre llevar gafas y bienestar fue mayor.

Una de las limitaciones del estudio es que las conclusiones se basan en el análisis de asociaciones, en lugar de basarse en relaciones potencialmente causales. Sin embargo, lo que sí que clarifica es que las advertencias negativas tremendistas o graves del uso global de la tecnología no parecen justificadas. Además, constituye un recordatorio importante de que la evidencia limitada puede distorsionar sin un fundamento científico el discurso público de las autoridades y políticos cuando el tema tiene una importancia global, como cuando las decisiones de los padres y la salud de los niños están involucradas.

La revolución digital está, sin duda, cambiando nuestra vida moderna. Necesitamos más y mejores datos para cuantificar y definir el impacto que está teniendo: en este caso, si el uso de estos recursos tecnológicos disminuye el bienestar o si un bienestar reducido causa un mayor uso de estos… o si hay más variables que influyen en ambas.

Para saber más:

1. Orben A & Przybylski AK. The association between adolescent well-being and digital technology use. Nature Human Behaviour.  https://www.nature.com/articles/s41562-018-0506-1

2.- Screen time: how much is too much? Nature. 2019.:265–266. 

Epilepsia: mucho más que crisis

El jueves 29 de noviembre, la Real Academia de Medicina de Cantabria celebrará una Sesión Académica en la Caja Cantabria en Santander, en colaboración con la Asociación Nacional de Personas con Epilepsia (ANPE). El dr. Parra impartirá una conferencia con el título: "Epilepsia: mucho más que crisis".

http://www.epilepsiamadrid.com/2018/11/22/epilepsia-mucho-mas-que-crisis/

La identificación de proteínas asociada con la epilepsia en tumores cerebrales abre la vía al desarrollo de una nueva clase de fármacos antiepilépticos

En muchos pacientes la causa de la epilepsia es un tumor cerebral. Los tumores menos agresivos, los que más lento crecen, son los que causan epilepsia con más frecuencia, ya que el proceso de crear las redes neuronales que generan las crisis lleva su tiempo. 

Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a epilepsia de larga evolución son los tumores de bajo grado y crecimiento lento que comprenden células de diferenciación glial y neuronal. Los más frecuentes son los gangliogliomas y el tumor disembrioplástico neuroepitelial o DNET, que con frecuencia generan epilepsia refractaria al tratamiento en niños o adultos jóvenes y que responden bien con el tratamiento quirúrgico. Con frecuencia se asocian a lesiones de la migración neuronal como la displasia cortical focal, con las que comparten ciertos mecanismos celulares y genéticos. 

Un reciente estudio publicado en Nature Medicine muestra como mutaciones en una proteína relacionada con tumores se asocia al desarrollo de epilepsia en pacientes con gangliogliomas. Su investigación profundiza en la comprensión de los mecanismos de activación del oncogén en los tumores cerebrales que contribuye a la aparición de crisis epilépticas intratables y sugiere varias investigaciones futuras que podrían mejorar los resultados terapéuticos para este grupo de pacientes.

Los autores confirmaron en 56 pacientes con epilepsia y estos tumores que el gen BRAFT1799A (que codifica la proteína BRAF-V600E) era la mutación más común y que estaba presente en el 50% de los pacientes. Un análisis más profundo de cinco pacientes con gangliogliomas reveló que el 60% de ellos expresaba mutaciones en este gen.

La proteína activada por la mutación de este gen, la BRAF-V600E, se expresó tanto en los componentes neuronales como gliales del tumor, lo que sugiere que la mutación es un evento muy temprano en la creación de estos tumores. 

Además, utilizando modelos de ratón, los autores demostraron que la expresión de BRAF-V600E en células progenitoras neuronales daba lugar a neuronas epileptogénicas, mientras que la expresión de esta proteína en las células gliales resultó en células tumores pero que no produjeron epilepsia. 

La identificación de células gliales como origen de las células tumorales proporciona una comprensión más profunda del desarrollo del tumor. 

De hecho, estas observaciones complementan otros hallazgos recientes que concluyen que las células madre en la zona subventricular cerebral son las células de origen de ese tumor.

Con respecto a la frecuencia de las mutaciones del gen BRAF en tumores cerebrales, estos datos tienen implicaciones importantes para el uso de inhibidores de BRAF-V600E, como dabrafenib, encorafenib o vemurafenib, tanto en el tratamiento de los tumores cerebrales como de la epilepsia asociada a ellos. 

De hecho, la administración intraventricular de vemurafenib, un inhibidor de BRAF-V600E aprobado por la FDA americana para el tratamiento del melanoma, condujo a una disminución significativa en la frecuencia de las crisis en ratones con estos tumores.

Si bien el tratamiento actual de elección de la epilepsia refractaria asociada a estos tumores es la cirugía, el uso de estos inhibidores de BRAF-V600E puede ser muy útil en aquellos pacientes en los que se logra una resección completa del tumor o en aquellos que aún mantienen crisis tras la cirugía. 

Aún es pronto con estos fármacos y su uso a largo plazo en niños tiene aún muchas incógnitas, dado el potencial riesgo de retinopatía y el desarrollo de tumores secundarios asociados.

Para saber más:

1. Koh HY, et al. BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors. Nat Med. Springer US; 2018;24:1–14. http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0172-x

¿Hay algún factor predictor que indique que la dieta cetógena no va a ser útil?

Las terapias dietéticas cetogénicas (KDT, por sus siglas en inglés), que incluyen las dietas cetogénicas de triglicéridos de cadena media (MCT) y las dietas cetogénicas modificadas y el tratamiento de bajo índice glucémico (LGIT, por sus siglas en inglés), son un grupo de dietas altas en grasas y bajas en carbohidratos que se han utilizado eficazmente ofreciendo opciones de tratamiento para personas con epilepsia resistente a fármacos por más de 100 años. 

Con excepción de los trastornos metabólicos específicos (síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 [GLUT1] y deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa), no se conocen predictores precisos de la respuesta a las KDT.

Los KDT son terapias que demandan recursos intensivos, requieren restricción dietética y pueden causar efectos secundarios adversos. La capacidad de predecir la respuesta a los KDT permitiría la selección de recursos dietéticos y otros recursos médicos limitados, priorizando a aquellos que tienen más probabilidades de responder y, por lo tanto, promover un tratamiento dietético más temprano en el curso de la epilepsia.

A este fin, un grupo de investigadores británicos y australianos han estudiado en detalle el genoma de 112 niños no respondedores comparándolos con 123 respondedores. Sus resultados han sido publicados en la revista Epilepsia.

El análisis genético encontró que las variaciones en un alelo menor de rs12204701 está asociado con una respuesta deficiente (<50% de reducción de ataques) a KDT a los 3 meses seguidos.

Se postula que las alteraciones del alelo rs12204701 altera el funcionamiento de un importante gen próximo, el CDYL, que es fundamental para el mecanismo de mantenimiento de la identidad celular y que se ha implicado en trastornos de la migración neuronal y el desarrollo de epilepsia en ratones.

Para saber más:

1. Schoeler NE, Leu C, Balestrini S, et al. Genome-wide association study: Exploring the genetic basis for responsiveness to ketogenic dietary therapies for drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2018;2:CD001903–CD001910. 

http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14516

Descubierta la autopista de la información que une cerebro e intestinos.

El intestino humano contiene más de 100 millones de neuronas, constituyendo prácticamente un cerebro en sí mismo, nuestro llamado “Segundo cerebro”.  Y, de hecho, el intestino habla continuamente con el cerebro. Todos hemos experimentado esta comunicación que nos avisa puntualmente si tenemos hambre o nos recuerda que hemos comido demasiado…. a través de la liberación de hormonas en el torrente sanguíneo.

Pero además de esta comunicación relativamente lenta a través de hormonas, un nuevo estudio revela que el intestino tiene una conexión mucho más directa y rápida con el cerebro a través de un circuito neuronal que le permite transmitir señales en pocos segundos. 

Los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la obesidad, los trastornos alimentarios e incluso la depresión y el autismo, todos los cuales se han relacionado con un mal funcionamiento del intestino.

Las células enteroendocrinas, que revisten el revestimiento del intestino y producen hormonas que estimulan la digestión y suprimen el hambre, tienen prolongaciones que se asemejan a las sinapsis que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí. Si realmente pudieran comunicarse con el cerebro usando señales eléctricas, como lo hacen las neuronas, tendrían que enviar las señales a través del nervio vago, que viaja desde el tronco encefálico a las vísceras y el intestino.

Así lo han demostrado los autores del reciente artículo publicado en la prestigiosa revista Science, inyectando un virus fluorescente de la rabia, que se transmite a través de las sinapsis neuronales, en el colon de ratones y esperaron a que las células enteroendocrinas y sus pares se iluminaran. En una placa de Petri, las células enteroendocrinas se extendieron a las neuronas vagales y formaron conexiones sinápticas entre sí.

Las células enteroendocrinas incluso utilizaron el glutamato, el más importante neurotransmisor excitador, involucrado en el olfato y el gusto, y que las neuronas vagales recuperaron en 100 milisegundos, más rápido que un parpadeo. Eso es mucho más rápido de lo que las hormonas pueden viajar desde el intestino hasta el cerebro a través del torrente sanguíneo.

Hay algunas ventajas obvias para la señalización superrápida del cerebro-intestino, como la detección de toxinas y veneno, pero puede haber otras ventajas para detectar el contenido de nuestras tripas en tiempo real.

Las pistas adicionales sobre cómo las células sensoriales intestinales nos benefician hoy se encuentran en un estudio separado, publicado en la prestigiosa revista Cell. Los investigadores usaron láseres para estimular las neuronas sensoriales que inervan el intestino en ratones, lo que produjo sensaciones gratificantes que los roedores trabajaron afanosamente para poderlas experimentar de nuevo. Esta estimulación con láser también aumentaba los niveles de dopamina, un neurotransmisor muy involucrado en el estado de ánimo y el sentido de autorecompensa. Es decir, a pesar de que estas neuronas están fuera del cerebro, se ajustan perfectamente a la definición de neuronas de recompensa que impulsan la motivación y aumentan el placer.

Además de dar un sustrato científico a la sensación que experimentamos asociada al placer de una buena comida, estas dos aportaciones pueden ayudar a entender mejor cómo funciona la estimulación del nervio vago en el tratamiento de la epilepsia y la depresión, o la dieta cetógena en el tratamiento de la epilepsia. 

Para saber más:

Kaelberer, M. M., et al. (2018). A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science (New York, N.Y.), 361(6408). http://doi.org/10.1126/science.aat5236

Han, W., et al. (2018). A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell. http://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049