¿Puede anticipar el EEG si mis crisis pueden ser resistentes al tratamiento médico? Nuevos datos en epilepsia generalizada

¿Puede anticipar el EEG si mis crisis pueden ser resistentes al tratamiento médico?

Nuevos datos en epilepsia generalizada

La epilepsia generalizada genéticamente determinada (o idiopática como se llamaba en antiguas clasificaciones de epilepsia), incluyendo la epilepsia de ausencia infantil y la epilepsia mioclónica juvenil, generalmente responden bien al medicamento antiepiléptico aunque aproximadamente un tercio de los pacientes continúan teniendo crisis a pesar del tratamiento. 

El diagnóstico clínico de estos tipos de epilepsia necesita la confirmación de anomalías en el EEG que permiten su tipificación adecuada. Estos estudios tienen un mayor rendimiento diagnóstico si incluyen periodos de sueño, además de los periodos de vigilia. 

En un reciente estudio publicado en la revista Neurology, se han identificado elementos del EEG que permitirían anticipar si pacientes con este tipo de epilepsias van a tener crisis fáciles de controlar con el tratamiento habitual o, por el contrario, van a necesitar dosis más elevadas de fármacos o más de uno para controlarlas.  

El estudio presenta un diseño de caso-control, estudiando los pacientes en dos cohortes cada una, evaluadas en dos centros indepedientemente, con un total de 185 pacientes y una edad media de 32 años.

Los autores identificaron una anomalía epileptiforme definida como

brote generalizado de polipuntas (definido como un brote de elevada amplitud de al menos 5 descargas generalizadas y rítmicas con predominancia frontal de menos de un segundo, ver ilustración) que se asociaba significativamente con resistencia al tratamiento médico según definición de la ILAE. Estas anomalías, aunque ocasionalmente registradas en la vigilia, eran especialmente visibles durante las fases de sueño: su presencia durante el sueño era del 45,5% en los pacientes con epilepsia difícil de controlar con fármacos, mientras que solo el 12,7% de los pacientes con crisis controladas lo presentaba. 

La búsqueda de estos biomarcadores en el EEG que permitan identificar a aquellos pacientes que van a ser más resistentes al tratamiento no es nueva. Estudios previos informaron que la presencia de descargas de punta onda asimétricas y las descargas focales se asociaban a un control deficiente de las crisis pero otros estudios no encontraron esta asociación. Similares brotes de actividad generalizada de polipuntas aparecen también en el síndrome de Lennox Gastaut, una encefalopatía epiléptica con múltiples crisis que con mucha frecuencia cursa de modo refractario al tratamiento médico.

Si bien el estudio muestra muchas deficiencias metodológicas y necesita replicación, pone de manifiesto la importancia de registrar periodos de sueño en los pacientes con epilepsia generalizada  para poder llegar a un correcto diagnóstico y diseñar adecuadas pautas de tratamiento. 

Para saber más:

1. Sun Y, et al. Generalized polyspike train. An EEG biomarker of drug-resistant idiopathic generalized epilepsy. Neurology. Epub 2018 Oct 12.:10.1212/WNL.0000000000006472–10. 

2.- http://www.epilepsiamadrid.com/2018/03/04/por-que-los-registros-de-eeg-deberian-incluir-siempre-fases-de-sueno/

¿Hay algún factor predictor que indique que la dieta cetógena no va a ser útil?

Las terapias dietéticas cetogénicas (KDT, por sus siglas en inglés), que incluyen las dietas cetogénicas de triglicéridos de cadena media (MCT) y las dietas cetogénicas modificadas y el tratamiento de bajo índice glucémico (LGIT, por sus siglas en inglés), son un grupo de dietas altas en grasas y bajas en carbohidratos que se han utilizado eficazmente ofreciendo opciones de tratamiento para personas con epilepsia resistente a fármacos por más de 100 años. 

Con excepción de los trastornos metabólicos específicos (síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 [GLUT1] y deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa), no se conocen predictores precisos de la respuesta a las KDT.

Los KDT son terapias que demandan recursos intensivos, requieren restricción dietética y pueden causar efectos secundarios adversos. La capacidad de predecir la respuesta a los KDT permitiría la selección de recursos dietéticos y otros recursos médicos limitados, priorizando a aquellos que tienen más probabilidades de responder y, por lo tanto, promover un tratamiento dietético más temprano en el curso de la epilepsia.

A este fin, un grupo de investigadores británicos y australianos han estudiado en detalle el genoma de 112 niños no respondedores comparándolos con 123 respondedores. Sus resultados han sido publicados en la revista Epilepsia.

El análisis genético encontró que las variaciones en un alelo menor de rs12204701 está asociado con una respuesta deficiente (<50% de reducción de ataques) a KDT a los 3 meses seguidos.

Se postula que las alteraciones del alelo rs12204701 altera el funcionamiento de un importante gen próximo, el CDYL, que es fundamental para el mecanismo de mantenimiento de la identidad celular y que se ha implicado en trastornos de la migración neuronal y el desarrollo de epilepsia en ratones.

Para saber más:

1. Schoeler NE, Leu C, Balestrini S, et al. Genome-wide association study: Exploring the genetic basis for responsiveness to ketogenic dietary therapies for drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2018;2:CD001903–CD001910. 

http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14516

Doctor….¿pero no es mejor cerrar los ojos ante los estímulos luminosos si tengo epilepsia fotosensible?

En un post previo mencionamos la noticia de que Disney había decidido incluir un aviso a personas con epilepsia fotosensible y trastornos afines en su película Los increíbles 2 tras su estreno en EEUU y tras las protestas de muchas personas en las redes sociales que llegaron a la Epilepsy Foundation.

Comentamos en ese post consejos prácticos sobre qué hacer en estas situaciones, mencionando que la mejor opción ante estos efectos de destellos luminosos potentes o estroboscopios es taparse un ojo.

Muchas han sido las reacciones sobre este post, sorprendidos de que la mejor opción no fuera simplemente cerrar los ojos. Efectivamente parece contraintuitivo, pero está basado en la experiencia clínica con la fotosensibilidad en epilepsia. Cuando se explora la fotosensibilidad en el laboratorio de EEG, las condiciones que más posibilidades tienen de provocar respuestas epileptiformes en el EEG son, por este orden, cuando se estimula justo al cierre ocular, con los ojos cerrados y con los ojos abiertos.

¿A qué se debe esta paradoja? La razón está en que cuando se recibe el impulso de luz justo al cerrar los ojos el cierre de los párpados produce un efecto de difusión de la luz, que se hace más intensa, al tiempo que la ausencia de visión central hace que se estimulen más las vías de la retina periférica, más sensibles a los cambios de luz. También influye el color que dan los párpados a la luz que entra: luz roja, producida por el paso de la luz a través de los finos vasos sanguíneos de los párpados. La  luz roja es más capaz de provocar descargas epileptiformes que la blanca. Este último factor es el que hace que la estimulación con ojos cerrados, se convierta en luz roja y sea más probable causa de descargas epileptiformes o incluso crisis. De ahí que esta estimulación en estas condiciones oculares tenga más posibilidades de causar descargas epileptiformes en el EEG o crisis epilépticas.

¿Cómo influye entonces taparse un ojo? La probabilidad de generar una crisis epiléptica fotosensible depende de la cantidad de corteza cerebral que puede ser “reclutada” por el estímulo. Si es lo suficientemente grande puede generar una crisis epiléptica, típicamente una mioclonía o una ausencia, pero si es lo suficientemente poderoso una convulsión. Las vías visuales van cruzadas (ver figura) de modo que la visión de un solo ojo acaba en regiones distintas y muy separadas de los dos hemisferios cerebrales. Es esta división en el proceso de la información visual lo que hace que al taparse un ojo se reduzca muy drásticamente la cantidad de corteza cerebral, de neuronas que pueden sincronizar fácilmente. 

Por eso, este es el método de elección para personas con fotosensibilidad en caso de encontrarse con estímulos visuales que pudiesen desencadenar una crisis. El taparse el ojo con la mano reduce también el efecto de luz roja que se derivaría de cerrar solo un ojo. Y con el otro ojo se puede buscar el camino para abandonar esa situación potencialmente peligrosa. ¡Y si está viendo una película, le permitirá seguir viéndola de una forma segura!😜

Para saber más:

EEG diagnostic procedures and special investigations in the assessment of photosensitivity”. 

G. Rubboli, J. Parra, S. Seri, T. Takahashi, P. Thomas. EPILEPSIA 2004 (Suppl 1); 45: 

35-39. 

Técnicas de activación en EEG”. A. Soto y J. Parra. En: A. Gil-Nagel, J. Parra, J. Iriarte, AM. Kanner, eds."Manual de EEG " Capítulo 9. McGraw Hill-Interamericana, Madrid 2002, pp: 95-103. 

¿Cómo se producen los fenómenos de déjà vu y jamais vu? Familiaridad y novedad se procesan por circuitos diferentes

La mayoría de nosotros hemos tenido en algún momento la experiencia de encontrarnos con una persona que parece familiar, pero no recordamos habernos conocido. Un fenómeno relacionado es el déjà vu, una sensación viva pero inexacta de que la situación actual es familiar. Este fuerte sentido de familiaridad ocurre en ausencia de evidencia explícita de que la situación se haya experimentado anteriormente. En general, se acepta que la sensación de déjà vu es una ilusión de la memoria que resulta de una breve actividad anómala en las estructuras relacionadas con la memoria del lóbulo temporal medial.

Jamais vu, a veces considerado como lo contrario de déjà vu, es la intensa sensación de que las circunstancias actuales son nuevas y extrañas, a pesar de la evidencia objetiva de que, de hecho, sí que han sido experimentados previamente. Tanto déjà vu como jamais vu ocurren típicamente en personas afectadas con epilepsia del lóbulo temporal, pero también puede ocurrir ocasionalmente en personas sin epilepsia. Comparado con el déjà vu, el fenómeno de jamais vu es menos común en poblaciones normales y mucho más frecuente en algunas afecciones neuropsiquiátricas.

Estos fenómenos de alteración de la sensación de familiaridad o desrealizaciones se producen por la afectación del mecanismo neurobiológico denominado “preferencia por la novedad".

Se trata de un mecanismo de supervivencia esencial conservado evolutivamente en todas las especies de mamíferos, ya que la capacidad de detectar y reaccionar a estímulos novedosos en oposición a los estímulos familiares brinda una oportunidad única de adaptación en un entorno que cambia rápidamente.

Si bien puede resultar tentador definir la novedad simplemente como la ausencia de familiaridad basada en los datos almacenados en la memoria, el mecanismo no es tan sencillo. De hecho, una serie de estudios han proporcionado evidencia de que tanto la información novedosa como la información de familiaridad son procesados de forma independiente en el sistema de memoria del lóbulo temporal medial con una contribución muy importante de áreas del tronco cerebral (mesencéfalo) que modulan los sistemas de recompensa.

En humanos, las respuestas inapropiadas en estos circuitos que gestionan la respuesta hacia la novedad se asocian con una serie de trastornos neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo, incluidas la esquizofrenia, las conductas relacionadas con el autismo, los trastornos por déficit de atención con hiperactividad y la adicción a distintas sustancias.

Aunque la expresión de la preferencia por la novedad requiere la participación de la función cognitiva y memoria de reconocimiento, las respuestas a eventos novedosos también dependen de la activación de los sistemas de recompensa del mesencéfalo incluida la sustancia negra dopaminérgica y el área tegmental ventral, que muestran una mayor actividad cuando los individuos se enfrentan a estímulos novedosos y disminuyen la actividad una vez que estos estímulos se vuelven familiares.

Esta respuesta a la novedad probablemente se correlaciona con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas vinculadas con preferencia a ser estimuladas más potentemente ante experiencias novedosas en comparación con los estímulos familiares.

Un reciente estudio publicado en Nature Neuroscience aporta nuevas evidencias para poder explicar cómo diferenciamos lo novedoso y lo extraño de lo ya conocido y familiar. En una elegante série de experimentos con ratas, los autores han elucidado los mecanismos y los circuitos por los cuales la novedad se convierte en familiaridad. Una contribución principal de su trabajo es la demostración de que la novedad y la familiaridad discurren por diferentes vías neuronales, superponiéndose parcialmente en el núcleo interpeduncular del mesencéfalo, para potenciar la preferencia por la novedad. Este núcleo se ve progresivamente activado conforme los estímulos novedosos acaban siendo familiares tras la exposición a ellos en múltiples ocasiones.

Estos hallazgos pueden explicar por qué los fenómenos de déjà vu y jamais vu contribuyen de manera diferente a los perfiles de síntomas de trastornos neuropsiquiátricos. Más importante aún, estos hallazgos tienen profundas implicaciones para comprender y tratar los trastornos neuropsiquiátricos en los que el procesamiento de la novedad y la familiaridad se ven comprometidos.

Una mejor comprensión de cómo los circuitos del cerebro medio interactúan con los circuitos del cerebro anterior podría ayudar a explicar las diferencias de prevalencia humana en distintas patologías entre déjà vu y jamais vu. Trabajos futuros podrían dilucidar otras bases neuronales de los trastornos neuropsiquiátricos mediante la explicación de la desregulación de la novedad y el procesamiento de la familiaridad, la despersonalización, la desrealización y otros síntomas que implican la sensación de desprendimiento de un entorno familiar.

Para saber más:

1.- Molas S et al. A circuit-based mechanism underlying familiarity signaling and the preference for novelty. Nat Neurosci. 2017;20:1260–1268.

http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nn.4607

La tasa de embarazos no planificados es inusualmente alta en mujeres con epilepsia

Las mujeres con epilepsia tienen mayor riesgo que la población general de que su embarazo pueda cursar con complicaciones, tanto para la madre como para el niño. Esperar hasta que una mujer sepa que está embarazada y contacte con su médico supone un riesgo de exposición del feto durante la fase inicial del embarazo a unos fármacos que pueden causarle problemas. Por otra parte, cambiar los fármacos antiepilépticos (FAEs) durante el embarazo aumenta el riesgo de nuevas crisis.

Algunos de estos riesgos se pueden limitar planificando el embarazo con tiempo. Sin embargo, esta situación ideal no siempre es posible,  ya que muchos embarazos son no intencionados. Incluso en la población general, los embarazos no intencionados pueden aumentar el riesgo de resultados desfavorables y de abortos (hasta un 42%), excluyendo abortos espontáneos.

Un reciente estudio estadounidense publicado on-line en la revista Neurology,(1)  muestra que las mujeres con epilepsia tienen una tasa inusualmente alta de embarazos no planificados, pero el riesgo varía mucho según el método anticonceptivo y la categoría del medicamento antiepiléptico.

El estudio contó con la participación de 1144 mujeres con epilepsia. Casi el 79% de estas mujeres dijeron haber tenido al menos un embarazo no planificado. Dentro de este grupo, las mujeres con un historial de crisis o convulsiones generalizadas tienen un riesgo mayor que las que tienen crisis focales o parciales. En la población general, hasta el 50% de los embarazos son inesperados.

 

Los resultados indican que el método anticonceptivo más seguro para mujeres con epilepsia es el DIU (dispositivo intrauterino), con una tasa de error del 3,1%. Comparado con el DIU, los métodos de barrera tienen 4 veces más riesgo y los métodos hormonales, especialmente los orales, tienen 5 veces más riesgo.

Sin embargo, el incremento de este riesgo de fallo depende mucho del anticonceptivo y la combinación de FAEs. Son las mujeres que toman FAEs inductores enzimáticos las que tienen un mayor riesgo de embarazos no planificados si usan métodos anticonceptivos hormonales, ya que estos fármacos destruyen las hormonas anticonceptivas.

Ejemplos de FAEs inductores de enzimas son fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, felbamato, oxcarbazepina y topiramato. No inductores de enzimas son ácido valproico, benzodiazepinas, gabapentina, levetiracetam y zonisamida en dosis bajas.

Estos hallazgos son especialmente relevantes cuando consideramos los datos presentados en un artículo publicado en abril en la revista Epilepsia por estos mismos autores (2), en el que se revelaba que tan solo el 25,7% de mujeres con epilepsia consultan sus neurólogos respecto de la elección de método contraceptivo, a pesar de que las mujeres nombran la interacción con FAEs como una de sus principales preocupaciones al elegir método contraceptivo.

Idealmente, este grupo de mujeres con epilepsia en tratamiento con FAEs debería tener una tasa de embarazos no planeados menor que la de la población general, debido al riesgo de malformaciones congénitas  y problemas en el desarrollo neurológico cuando el régimen de FAEs no está optimizado para el embarazo. Lo preocupante es que los datos muestran que estas tasas son mayores. Por eso es muy importante que los neurólogos que traten a mujeres con epilepsia hablen con ellas sobre cómo evitar un embarazo indeseado, y que las pacientes sepan que el DIU es el método anticonceptivo más efectivo, y que los anticonceptivos orales en combinación con FAEs inductores de enzimas suponen el riesgo más elevado.

Para saber más:

1.              Herzog AG, et al. Predictors of unintended pregnancy in women with epilepsy. Neurology. Lippincott Williams & Wilkins; 2017 Jan 25;:10.1212/WNL.0000000000003637.

2.              Herzog AG, et al. Contraceptive practices of women with epilepsy: Findings of the epilepsy birth control registry. Epilepsia. 2016 Feb 15;57(4):630–7.