¿Puede la música favorecer el buen control de la epilepsia? El efecto Mozart en epilepsia.

Durante la última década, se han publicado un número creciente de estudios controlados que han abordado los posibles efectos rehabilitadores en diversas enfermedades neurológicas de intervenciones basadas en la música. Esto incluye múltiples posibilidades, desde escuchar música hasta cantar o tocar un instrumento. Aunque la cantidad de estudios y el grado de evidencia disponible es mayor en accidentes cerebrovasculares y demencia, existen también datos que apoyan los efectos positivos de estas intervenciones terapéuticas basadas en la música en rehabilitación cognitiva, función motora o emocional en personas con enfermedad de Parkinson, epilepsia o esclerosis múltiple (1). 

Las intervenciones basadas en la música pueden afectar funciones muy variadas como el rendimiento motor, el habla o la función cognitiva en estos grupos de pacientes. Sin embargo, 

es probable que los efectos psicológicos y los mecanismos neurobiológicos sustrato de los efectos de las intervenciones musicales compartan sistemas neuronales comunes para la recompensa, la excitación, la regulación del afecto, el aprendizaje y la plasticidad cerebral. Estas intervenciones pueden llegar a inducir cambios en la materia gris y blanca en múltiples regiones cerebrales, especialmente en las regiones frontotemporales al tocar instrumentos principalmente.

La exposición a estímulos auditivos modelados proporciona una estimulación neuromoduladora de la actividad cerebral que podría reducir la actividad epileptiforme. Para probar esta hipótesis, un ensayo controlado aleatorizado examinó la eficacia de la música en pacientes con epilepsia. Los pacientes estuvieron expuestos a la música de Mozart a intervalos periódicos todas las noches durante 1 año, encontrándose una reducción significativa del 17% en la frecuencia de crisis durante el período de estudio. Además, el efecto parecía persistir durante el año siguiente. 

Este llamado “efecto Mozart” parecía estar circunscrito a la famosa sonata en Re mayor para dos pianos K448. ¡Hay 2 casos reportados esporádicos de la resolución de status epiléptico no convulsivo con ayuda de esta pieza musical de Mozart! (2) Un reciente estudio en niños con encefalopatía epiléptica refractaria al tratamiento hace extensible este beneficio a otras piezas musicales de Mozart, con mejoría del número de crisis hasta en el 70% con cambios positivos en el comportamiento con menos irritabilidad y llanto, y mejor calidad del sueño nocturno (3).

Aunque no hay publicados otros ensayos controlados aleatorios, un meta-análisis reciente (4) de 12 estudios incluyendo niños y pacientes adultos con epilepsia de cualquier tipo indicó que 130 (85%) de 153 pacientes respondió favorablemente a la música, con una reducción promedio

en la actividad epiléptica interictal del 31% durante el periodo de escucha y hasta un 24% después del mismo. 

Hasta ahora, las intervenciones basadas en la música parecen tener efectos a largo plazo en el accidente cerebrovascular (3 meses), 33 demencia (máximo 2 meses), y epilepsia (12 meses).

Sin embargo, la mayoría de los estudios no tuvieron una adecuada descripción del tipo de música utilizada, ni siquiera si se trataba de música seleccionada por el paciente. Dado que los tipos de música pueden variar mucho (p. ej., estimulante vs calmante), sus posibles efectos sobre los parámetros fisiológicos, como la excitación y el afecto, también pueden hacerlo. Debido a los fuertes componentes emocionales de la experiencia musical, la utilización de música seleccionada por el paciente podría ser especialmente beneficiosa ya que se podría considerar más significativa y gratificante para el paciente que la música genérica.

En conclusión: aunque no hay evidencia contundente de efectos beneficiosos especialmente potentes, puede valer la pena probarlo, ya que ¡tampoco hay efectos secundarios!

Para saber más:

1. Sihvonen AJ, et al. Music-based interventions in neurological rehabilitation. Lancet Neurol. 2017;16:648–660. 

2. Miranda M, et al. Refractory nonconvulsive status epilepticus responsive to music as an add-on therapy: A second case.          Epilepsy & Behavior. 2010;19:539–540. 

3. Coppola G, Operto FF, Caprio F, et al. Mozart's music in children with drug-refractory epileptic encephalopathies: Comparison of two protocols. Epilepsy Behav. 2017;78:100–103. 

4. Dastgheib SS, et al. The effects of Mozart's music on interictal activity in epileptic patients: systematic review and meta- analysis of the literature. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14:420. 

Las embarazadas en tratamiento para su epilepsia pueden tener bébés con seguridad, pero la politerapia puede causar complicaciones. Resultados del estudio MONEAD presentados en el congreso de la AES

Las mujeres embarazadas que toman medicamentos antiepilépticos para controlar su epilepsia no experimentaron significativamente más complicaciones obstétricas o neonatales que las mujeres embarazadas sin epilepsia y sin tratamiento. Esta es la conclusión del análisis inicial de los resultados del estudio MONEAD (Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) presentados en la reciente reunión anual de la American Epilepsy Society en Washington DC.

En un análisis de resultados de 331 mujeres embarazadas con epilepsia (23% en tratamiento en politerapia) en comparación con mujeres sin epilepsia, los investigadores encontraron que la tasa de cesáreas no fue significativamente diferente entre los dos grupos, independientemente de que hubieran tenido una cesárea previa o no.

La tasa de bébés nacidos con bajo peso para su edad gestacional fue incluso más alta entre las mujeres sin epilepsia del grupo control (9,6%) frente al grupo de mujeres con epilepsia (4,6%) aunque estos resultados no fueron estadísticamente significativos. Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a tasas de preeclampsia, desprendimiento de placenta u otras complicaciones obstétricas mayores.

Alrededor del 23% de las mujeres con epilepsia estaban tratadas con politerapia. De las 259 mujeres en monoterapia, 109 tomaban lamotrigina, 97 tomaban levetiracetam y 53 tomaban otro FAE (fármaco antiepiléptico).

Cuando se compararon los resultados entre las mujeres embarazadas tratadas con un solo FAE en comparación con las que tomaban múltiples fármacos para controlar su epilepsia

sí que se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la frecuencia de rotura prematura de la bolsa amniótica. Esta complicación se observó en el 10,3% de las tratadas en politerapia, en comparación con el 2,8% que tomaban un solo FAE. También presentaron tasas más altas de parto prematuro y admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales, si bien  esas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Se trata de resultados preliminares y se continúan analizando los datos en busca de hallazgos que puedan ser importantes según la demografía, los tipos y la frecuencia de las crisis y las concentraciones de fármacos.

No obstante, los hallazgos son un refuerzo de la idea de que, en general, las mujeres con epilepsia deberían poder sentirse cómodas al quedar embarazadas y tener hijos. Si bien existe un mayor riesgo, las mujeres con epilepsia no deben sentir que no pueden tener hijos aunque es importante que hablen  extensamente de este tema con su neurólogo y planear todo con tiempo.

Para más información: AES Abstract 1.217: Pennell PB et al. Obstetric and neonatal outcomes in the MONEAD Study. 

La repetición de las crisis epilépticas....¿causa daño cerebral? Reciente estudio no encuentra evidencia que apoye que así sea

El público, muchos neurólogos, e incluso algunos epileptólogos creen que las convulsiones dañan el cerebro, a pesar del hecho de que no hay evidencia científica de que causen cambios estructurales en la materia cerebral. 

Un reciente estudio publicado en Annals of Neurology, muestra que las 

crisis epilépticas focales por sí solas no promueven la expresión de biomarcadores de lesión cerebral, al menos en la displasia cortical focal tipo II (FCD II) o epilepsias no lesionales o criptogénicas.

Los autores evaluaron la expresión de biomarcadores de lesión cerebral en 20 pacientes con antecedentes de crisis epilépticas  frecuentes y epilepsia focal resistente a los medicamentos. Para ello examinaron muestras de tejido recogidas de los pacientes durante la resección quirúrgica para controlar su epilepsia resistente a los medicamentos. Ninguno de los biomarcadores reveló cambios tisulares anormales. A pesar de haber sufrido miles de crisis epilépticas durante toda la vida (con un paciente con más de 300 crisis en un mes) no se encontraron signos de pérdida celular, gliosis o inflamación, todos biomarcadores indicativos de daño cerebral.

Los hallazgos disipan la arraigada creencia de que las crisis focales recurrentes con el tiempo, pueden dañar el tejido cerebral lejos del sitio primario de origen de las crisis. 

Los datos presentados no contradicen evidencia sustancial de que las convulsiones pueden producir cambios estructurales en el sistema límbico, ni excluyen la posibilidad de que las convulsiones puedan inducir cambios funcionales, pero estos no están asociados con los cambios neuropatológicos estándar típicamente asociados con la lesión cerebral.

El conocimiento de que las convulsiones no alteran la estructura del cerebro en estas formas concretas de epilepsia, y tal vez otras, puede reducir las preocupaciones del paciente asociadas con las crisis, especialmente para los pacientes con una larga historia de convulsiones recurrentes.

Para saber más

Rossini, L., et al. (2017). Seizure activity per se does not induce tissue damage markers in human neocortical focal epilepsy. Annals of Neurology, 82(3), 331–341. http://doi.org/10.1002/ana.25005

Neuromodulación ultrasónica: una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades neurológicas (II)

Nanopartículas y ultrasonidos…¿ciencia ficción realizable a corto plazo?

En 2010, un estudio mostró que el ultrasonido podría estimular remotamente las células cerebrales en las cortezas motoras de los ratones anestesiados.

Estudios posteriores en primates y en humanos demostraron que las áreas cerebrales que podrían activarse con otras técnicas no invasivas también podrían estimularse más precisamente con ultrasonido. Además, los ultrasonidos podrían modular la actividad cerebral y las correspondientes conductas complejas en primates que estaban completamente despiertos.

Posteriormente, los investigadores han utilizado ondas ultrasónicas sobre el cerebro, para deshacer las envolturas de nanopartículas que contienen fármacos para conseguir liberar el fármaco allí donde se necesita. Los ultrasonidos consiguen deshacer las capas externas de las nanopartículas que se vaporizan y liberan el fármaco en el tejido circundante. Con este enfoque se puede, en teoría, colocar el medicamento en una parte del cerebro muy concreta en un momento determinado, enfocar el ultrasonido con gran precisión de modo que se pueda saber que cualquier efecto que aparezca se debe a la efectividad que ese medicamento tiene allí localmente. Esto podría ser especialmente útil para mapear los circuitos neuronales en el cerebro.

Suministro de fármacos con precisión por ultrasonidos

Estos efectos se han demostrado factibles en experimentos animales. A comienzos de este año se publicó un artículo en el que los autores usaron ultrasonido para desencadenar con precisión la liberación de propofol, un anestésico que ralentiza la actividad del cerebro y el sistema nervioso, en el cerebro de un modelo de rata para las convulsiones, deteniendo las crisis en estos animales.

Aún quedan muchos esfuerzos para que el uso de esta técnica se  materialice. Los equipos son muy costosos y aún están en desarrollo…Sin embargo, si se demuestra que el enfoque de las nanopartículas funciona en las personas su precisión podría permitir la aplicación específica de fármacos a nivel regional en el cerebro, lo que podría ser prometedor para muchas enfermedades cerebrales, y también podría reducir los efectos secundarios asociados a los tratamientos.

Para saber más:

1. Landhuis, E. Ultrasound for the brain. Nature. 2017;551:257–259. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29120442&retmode=ref&cmd=prlinks

2.- Airan RD, et al. Noninvasive Targeted Transcranial Neuromodulation via Focused Ultrasound Gated Drug Release from Nanoemulsions. Nano Lett. 2017;17:652–659. 

3.- Yang T, et al. Transcranial ultrasound stimulation: a possible therapeutic approach to epilepsy. Medical hypotheses. 2011;76:381–383. 

Neuromodulación ultrasónica: una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades neurológicas (I)

La técnica de los ultrasonidos es de sobra conocida en sus aplicaciones más habituales y familiares como la ecografía. Sin embargo, en los últimos años se han ido perfilando otros usos a esta técnica diagnostica que abren nuevas posibilidades diagnósticas y terapéuticas en la epilepsia y otras enfermedades neurológicas.

La energía ultrasónica puede aprovecharse para modular la actividad cerebral y para transportar medicamentos a sitios muy concretos por medio de nanoparticulas y así tratar enfermedades neurológicas con mayor precisión, como recientemente se ha revisado en un artículo de la revista Nature. 

El año pasado, la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE. UU. aprobó la talamotomía  (destrucción de un núcleo subcortical cerebral) por ultrasonido enfocada como un tratamiento para las personas con temblor esencial que no respondieron a los medicamentos. En este caso, se utilizan altas intensidades de energía, que generan  efectos térmicos: el tejido se calienta y las células mueren.

Sin embargo, la utilización de ultrasonidos de menor energía (por lo menos en un orden de magnitud menor que las utilizadas para tratar el temblor) permite cambios más sutiles en los sistemas cerebrales, en una técnica con impresionante proyección llamada  

neuromodulación por ultrasonidos focalizados. En este formato, los ultrasonidos en lugar de destruir células cerebrales, básicamente regulan el ritmo de actividad del sistema neuronal, en ocasiones con gran precisión. Sus mecanismos concretos aún no son bien comprendidos, pero lo más probable es que los efectos de los ultrasonidos de baja intensidad sean mecánicos: las células experimentan algo parecido a lo que siente una persona parada cerca de un altavoz potente, sintiendo literalmente la vibración del  “bum bum”. Los ultrasonidos generan una ola de presión que  empuja el tejido, creando vibraciones que hacen que las membranas celulares noten estos mínimos estiramientos y tensiones dentro de la membrana, que generan compresión o expansión de las neuronas individuales. Estos cambios mecánicos activarán canales irónicos que son sensibles mecánicamente y se activarían los impulsos nerviosos.

Estas técnicas no son en sus efectos muy diferentes de otras técnicas de neuromodulación como la estimulación magnética transcraneal, pero tienen una diferencia fundamental: su precisión. El ultrasonido, puede ser enfocado con altísima precisión. Este hecho lo perfila como una técnica con gran potencial para alcanzar regiones profundas del cerebro de forma selectiva, lo que no es posible con los enfoques electromagnéticos actuales.

Para saber más:

1. Landhuis, E. Ultrasound for the brain. Nature. 2017;551:257–259. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29120442&retmode=ref&cmd=prlinks

2.- Airan RD, et al. Noninvasive Targeted Transcranial Neuromodulation via Focused Ultrasound Gated Drug Release from Nanoemulsions. Nano Lett. 2017;17:652–659. 

3.- Yang T, et al. Transcranial ultrasound stimulation: a possible therapeutic approach to epilepsy. Medical hypotheses. 2011;76:381–383. 

¿Por qué es importante el videoEEG prolongado en el diagnostico de las crisis de ausencia?

Puede identificar niños que tendrán mala respuesta al tratamiento inicial

La epilepsia tipo ausencia de la niñez es un síndrome epiléptico bastante común que afecta del 10% al 17% de todos los niños con epilepsia. Las crisis generalmente comienzan entre los 4 y los 10 años de edad en un niño previamente sano que presentan breves desconexiones del medio con detención de la actividad, acompañada de alguna combinación de otras características más sutiles: mirada fija o perdida, apertura ocular o parpadeo y movimientos con la boca (automatismos) o de las extremidades.

Aunque tradicionalmente se venía considerando a la epilepsia tipo ausencias como un síndrome especialmente benigno, con crisis fácilmente controladas y con remisión en poco tiempo, estudios más detallados han demostrado que estas buenas expectativas no siempre se cumplen. Con el uso de definiciones más rigurosas del control de crisis, se ha observado que el control completo de las crisis sin efectos secundarios de los medicamentos ocurre en poco más de la mitad de los niños, con el primer medicamento que se emplea. Un estudio detallado de las características clínicas (semiología) presentes en las crisis de ausencia puede aportar datos valiosos para predecir su respuesta al tratamiento.

En un reciente estudio publicado en la revista Neurology se han analizado los video EEGs prolongados de 1.932 crisis de ausencias de 416 participantes y las posibles asociaciones entre las características clínicas de las ausencias antes de iniciar el tratamiento y los resultados del tratamiento posterior rigurosamente determinados a través de un ensayo controlado y aleatorizado.

El análisis de las crisis de estos niños demuestra que, si bien casi todas las crisis de ausencia se caracterizan por una pausa en la actividad, rara vez es esta la única característica. El análisis detallado de los cambios clínicos durante las crisis de ausencia gracias al video EEG, permite identificar subtipos de crisis de ausencia que van a presentar mayor dificultad en el tratamiento. De hecho, la respuesta al tratamiento inicial fue la mitad de probable en los niños con una o más crisis de ausencia que presentaban afectación ocular sin automatismos motores que en los niños con ausencias sin este patrón.

El estudio enfatiza la importancia del video EEG en el diagnóstico inicial de estos niños con ausencias. Los registros de EEG de rutina de alrededor de 20 minutos pueden quedarse cortos para poder captar toda esta relevante información clínica, que es más fácilmente alcanzable con registros más prolongados con video EEG con duraciones superiores a 1 hora como mínimo.

Para saber más:

1.-Kessler SK, et al. Pretreatment seizure semiology in childhood absence epilepsy. Neurology. 2017;89:673–679.

 http://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000004226

¿Cómo se producen los fenómenos de déjà vu y jamais vu? Familiaridad y novedad se procesan por circuitos diferentes

La mayoría de nosotros hemos tenido en algún momento la experiencia de encontrarnos con una persona que parece familiar, pero no recordamos habernos conocido. Un fenómeno relacionado es el déjà vu, una sensación viva pero inexacta de que la situación actual es familiar. Este fuerte sentido de familiaridad ocurre en ausencia de evidencia explícita de que la situación se haya experimentado anteriormente. En general, se acepta que la sensación de déjà vu es una ilusión de la memoria que resulta de una breve actividad anómala en las estructuras relacionadas con la memoria del lóbulo temporal medial.

Jamais vu, a veces considerado como lo contrario de déjà vu, es la intensa sensación de que las circunstancias actuales son nuevas y extrañas, a pesar de la evidencia objetiva de que, de hecho, sí que han sido experimentados previamente. Tanto déjà vu como jamais vu ocurren típicamente en personas afectadas con epilepsia del lóbulo temporal, pero también puede ocurrir ocasionalmente en personas sin epilepsia. Comparado con el déjà vu, el fenómeno de jamais vu es menos común en poblaciones normales y mucho más frecuente en algunas afecciones neuropsiquiátricas.

Estos fenómenos de alteración de la sensación de familiaridad o desrealizaciones se producen por la afectación del mecanismo neurobiológico denominado “preferencia por la novedad".

Se trata de un mecanismo de supervivencia esencial conservado evolutivamente en todas las especies de mamíferos, ya que la capacidad de detectar y reaccionar a estímulos novedosos en oposición a los estímulos familiares brinda una oportunidad única de adaptación en un entorno que cambia rápidamente.

Si bien puede resultar tentador definir la novedad simplemente como la ausencia de familiaridad basada en los datos almacenados en la memoria, el mecanismo no es tan sencillo. De hecho, una serie de estudios han proporcionado evidencia de que tanto la información novedosa como la información de familiaridad son procesados de forma independiente en el sistema de memoria del lóbulo temporal medial con una contribución muy importante de áreas del tronco cerebral (mesencéfalo) que modulan los sistemas de recompensa.

En humanos, las respuestas inapropiadas en estos circuitos que gestionan la respuesta hacia la novedad se asocian con una serie de trastornos neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo, incluidas la esquizofrenia, las conductas relacionadas con el autismo, los trastornos por déficit de atención con hiperactividad y la adicción a distintas sustancias.

Aunque la expresión de la preferencia por la novedad requiere la participación de la función cognitiva y memoria de reconocimiento, las respuestas a eventos novedosos también dependen de la activación de los sistemas de recompensa del mesencéfalo incluida la sustancia negra dopaminérgica y el área tegmental ventral, que muestran una mayor actividad cuando los individuos se enfrentan a estímulos novedosos y disminuyen la actividad una vez que estos estímulos se vuelven familiares.

Esta respuesta a la novedad probablemente se correlaciona con las respuestas de las neuronas dopaminérgicas vinculadas con preferencia a ser estimuladas más potentemente ante experiencias novedosas en comparación con los estímulos familiares.

Un reciente estudio publicado en Nature Neuroscience aporta nuevas evidencias para poder explicar cómo diferenciamos lo novedoso y lo extraño de lo ya conocido y familiar. En una elegante série de experimentos con ratas, los autores han elucidado los mecanismos y los circuitos por los cuales la novedad se convierte en familiaridad. Una contribución principal de su trabajo es la demostración de que la novedad y la familiaridad discurren por diferentes vías neuronales, superponiéndose parcialmente en el núcleo interpeduncular del mesencéfalo, para potenciar la preferencia por la novedad. Este núcleo se ve progresivamente activado conforme los estímulos novedosos acaban siendo familiares tras la exposición a ellos en múltiples ocasiones.

Estos hallazgos pueden explicar por qué los fenómenos de déjà vu y jamais vu contribuyen de manera diferente a los perfiles de síntomas de trastornos neuropsiquiátricos. Más importante aún, estos hallazgos tienen profundas implicaciones para comprender y tratar los trastornos neuropsiquiátricos en los que el procesamiento de la novedad y la familiaridad se ven comprometidos.

Una mejor comprensión de cómo los circuitos del cerebro medio interactúan con los circuitos del cerebro anterior podría ayudar a explicar las diferencias de prevalencia humana en distintas patologías entre déjà vu y jamais vu. Trabajos futuros podrían dilucidar otras bases neuronales de los trastornos neuropsiquiátricos mediante la explicación de la desregulación de la novedad y el procesamiento de la familiaridad, la despersonalización, la desrealización y otros síntomas que implican la sensación de desprendimiento de un entorno familiar.

Para saber más:

1.- Molas S et al. A circuit-based mechanism underlying familiarity signaling and the preference for novelty. Nat Neurosci. 2017;20:1260–1268.

http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nn.4607