Neuromodulación ultrasónica: una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades neurológicas (II)

Nanopartículas y ultrasonidos…¿ciencia ficción realizable a corto plazo?

En 2010, un estudio mostró que el ultrasonido podría estimular remotamente las células cerebrales en las cortezas motoras de los ratones anestesiados.

Estudios posteriores en primates y en humanos demostraron que las áreas cerebrales que podrían activarse con otras técnicas no invasivas también podrían estimularse más precisamente con ultrasonido. Además, los ultrasonidos podrían modular la actividad cerebral y las correspondientes conductas complejas en primates que estaban completamente despiertos.

Posteriormente, los investigadores han utilizado ondas ultrasónicas sobre el cerebro, para deshacer las envolturas de nanopartículas que contienen fármacos para conseguir liberar el fármaco allí donde se necesita. Los ultrasonidos consiguen deshacer las capas externas de las nanopartículas que se vaporizan y liberan el fármaco en el tejido circundante. Con este enfoque se puede, en teoría, colocar el medicamento en una parte del cerebro muy concreta en un momento determinado, enfocar el ultrasonido con gran precisión de modo que se pueda saber que cualquier efecto que aparezca se debe a la efectividad que ese medicamento tiene allí localmente. Esto podría ser especialmente útil para mapear los circuitos neuronales en el cerebro.

Suministro de fármacos con precisión por ultrasonidos

Estos efectos se han demostrado factibles en experimentos animales. A comienzos de este año se publicó un artículo en el que los autores usaron ultrasonido para desencadenar con precisión la liberación de propofol, un anestésico que ralentiza la actividad del cerebro y el sistema nervioso, en el cerebro de un modelo de rata para las convulsiones, deteniendo las crisis en estos animales.

Aún quedan muchos esfuerzos para que el uso de esta técnica se  materialice. Los equipos son muy costosos y aún están en desarrollo…Sin embargo, si se demuestra que el enfoque de las nanopartículas funciona en las personas su precisión podría permitir la aplicación específica de fármacos a nivel regional en el cerebro, lo que podría ser prometedor para muchas enfermedades cerebrales, y también podría reducir los efectos secundarios asociados a los tratamientos.

Para saber más:

1. Landhuis, E. Ultrasound for the brain. Nature. 2017;551:257–259. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29120442&retmode=ref&cmd=prlinks

2.- Airan RD, et al. Noninvasive Targeted Transcranial Neuromodulation via Focused Ultrasound Gated Drug Release from Nanoemulsions. Nano Lett. 2017;17:652–659. 

3.- Yang T, et al. Transcranial ultrasound stimulation: a possible therapeutic approach to epilepsy. Medical hypotheses. 2011;76:381–383. 

Neuromodulación ultrasónica: una nueva alternativa terapéutica para el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades neurológicas (I)

La técnica de los ultrasonidos es de sobra conocida en sus aplicaciones más habituales y familiares como la ecografía. Sin embargo, en los últimos años se han ido perfilando otros usos a esta técnica diagnostica que abren nuevas posibilidades diagnósticas y terapéuticas en la epilepsia y otras enfermedades neurológicas.

La energía ultrasónica puede aprovecharse para modular la actividad cerebral y para transportar medicamentos a sitios muy concretos por medio de nanoparticulas y así tratar enfermedades neurológicas con mayor precisión, como recientemente se ha revisado en un artículo de la revista Nature. 

El año pasado, la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de los EE. UU. aprobó la talamotomía  (destrucción de un núcleo subcortical cerebral) por ultrasonido enfocada como un tratamiento para las personas con temblor esencial que no respondieron a los medicamentos. En este caso, se utilizan altas intensidades de energía, que generan  efectos térmicos: el tejido se calienta y las células mueren.

Sin embargo, la utilización de ultrasonidos de menor energía (por lo menos en un orden de magnitud menor que las utilizadas para tratar el temblor) permite cambios más sutiles en los sistemas cerebrales, en una técnica con impresionante proyección llamada  

neuromodulación por ultrasonidos focalizados. En este formato, los ultrasonidos en lugar de destruir células cerebrales, básicamente regulan el ritmo de actividad del sistema neuronal, en ocasiones con gran precisión. Sus mecanismos concretos aún no son bien comprendidos, pero lo más probable es que los efectos de los ultrasonidos de baja intensidad sean mecánicos: las células experimentan algo parecido a lo que siente una persona parada cerca de un altavoz potente, sintiendo literalmente la vibración del  “bum bum”. Los ultrasonidos generan una ola de presión que  empuja el tejido, creando vibraciones que hacen que las membranas celulares noten estos mínimos estiramientos y tensiones dentro de la membrana, que generan compresión o expansión de las neuronas individuales. Estos cambios mecánicos activarán canales irónicos que son sensibles mecánicamente y se activarían los impulsos nerviosos.

Estas técnicas no son en sus efectos muy diferentes de otras técnicas de neuromodulación como la estimulación magnética transcraneal, pero tienen una diferencia fundamental: su precisión. El ultrasonido, puede ser enfocado con altísima precisión. Este hecho lo perfila como una técnica con gran potencial para alcanzar regiones profundas del cerebro de forma selectiva, lo que no es posible con los enfoques electromagnéticos actuales.

Para saber más:

1. Landhuis, E. Ultrasound for the brain. Nature. 2017;551:257–259. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29120442&retmode=ref&cmd=prlinks

2.- Airan RD, et al. Noninvasive Targeted Transcranial Neuromodulation via Focused Ultrasound Gated Drug Release from Nanoemulsions. Nano Lett. 2017;17:652–659. 

3.- Yang T, et al. Transcranial ultrasound stimulation: a possible therapeutic approach to epilepsy. Medical hypotheses. 2011;76:381–383. 

La causa del 20% de las epilepsias sin causa conocida puede estar en la autoinmunidad

El diagnóstico de la epilepsia no está completo hasta no conseguir conocer la causa última que la genera.

Se estima que la epilepsia sin causa conocida o aparente representa cerca de un tercio de todas las epilepsias en adultos. Las ocurrencia conjunta de enfermedades autoinmunes y la relación de algunos anticuerpos como causa de la epilepsia han sido una de las líneas de investigación más desarrolladas en la última década (véase también http://www.epilepsiamadrid.com/enfermedades-autoinmunes-tienen-relacion-con-la-epilepsia/). Varios ejemplos de encefalopatías causadas por anticuerpos contra proteínas neuronales como anti-NMDA han sido bien caracterizados en los últimos años, y las investigaciones previas sugieren que las causas autoinmunes no son suficientemente reconocidas y su auténtica incidencia no es del todo conocida.

Un nuevo estudio publicado en la prestigiosa revista  JAMA Neurology (1) muestra como estos anticuerpos autoinmunes están presentes en una proporción significativa de pacientes con epilepsia sin causa conocida.

Los investigadores estudiaron prospectivamente 112 pacientes con epilepsia de nueva aparición o epilepsia establecida sin causa conocida. Las muestras de suero de los pacientes se estudiaron para detectar diversos anticuerpos asociados con encefalitis autoinmune. El suero de 39 pacientes contenía anticuerpos con posible potencial de ser la causa de epilepsia. En 23 de estos individuos, el suero contenía uno o más anticuerpos que sugirieron fuertemente una etiología autoinmune de las crisis epilépticas. Ciertas características clínicas, como la disfunción autonómica, los cambios neuropsiquiátricos, el pródromo viral, los episodios distónicos faciobraquiales o las discinesias faciales y la anomalía de la esclerosis temporal mesial en la resonancia magnética, se correlacionaron con los resultados positivos de los anticuerpos. De hecho, 15 de los 23 pacientes con anticuerpos positivos recibieron terapia autoinmune, lo que se asoció a mejorías importantes en el control de las crisis.

Referencias:

Dubey D et al. Neurological Autoantibody Prevalence in Epilepsy of Unknown Etiology. JAMA Neurol. Epub 2017 Feb 6.:1–11. 

http://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2599939

¿Ha mejorado la prevención de la epilepsia en los últimos 40 años?

Pues parece que no…. a juzgar por un reciente estudio epidemiológico, la epilepsia en la población anciana se ha multiplicado por 5.

Un reciente estudio publicado en la revista JAMA Neurology (1), estima que no sólo no hemos conseguido frenar el crecimiento de la epilepsia de nuevo comienzo, sino que los casos han aumentado en los últimos 40 años. ¡Así que aún queda mucho por hacer!

Los investigadores analizaron la tasa de incidencia de epilepsia de inicio (personas con epilepsia por 100.000 personas-año) en Finlandia desde 1973 a 2013. Para ello, utilizaron el registro finlandés de altas hospitalarias, que monitorizó a más de 5 millones de personas en un periodo de seguimiento de 40 años, un periodo notablemente extenso. Los investigadores identificaron a 100.792 individuos con un primer ingreso hospitalario relacionado con epilepsia y reportaron una incidencia global de 50 casos por 100.000 personas-año.

El hallazgo más importante del artículo es que la incidencia anual de epilepsia de reciente comienzo fue constante para todas las edades hasta el año 2000, mientras que a partir de este año se registró un aumento significativo de casos nuevos de epilepsia, explicado principalmente por la multiplicación por 5 de la tasa de epilepsia en mayores de 65 años. Otros subgrupos, como los niños menores de 1 año de edad y las personas con una epilepsia focal sintomática (por ejemplo tras traumatismo craneal), también mostraron una mayor incidencia durante el intervalo del estudio. Para los pacientes con epilepsia focal, las tasas de incidencia aumentaron de 7 por 100.000 personas-año en 1978 a 39 por 100.000 personas-año en 2013.

La conclusión es que no sólo no se ha podido reducir la incidencia de epilepsia en los últimos 40 años, sino que ha habido un aumento significativo de hasta 5 veces más de epilepsia de nuevo comienzo entre la población anciana.

¿Cómo podemos explicar estos resultados? Por un lado, en los últimos 40 años, han habido enormes avances en el cuidado de la enfermedad neonatal y los pacientes en estado crítico, lo que ha llevado a conseguir una mayor supervivencia de las personas con lesiones cerebrales severas capaces de desarrollar epilepsia.

Por ejemplo, el aumento de la supervivencia de aquellas personas que han desarrollado epilepsia tras sufrir heridas graves en la cabeza, como las secundarias a un accidente de tráfico y el aumento de la supervivencia de los recién nacidos prematuros, constituyen ejemplos de estas condiciones que acaban desembocando en epilepsia. En cierto sentido, el aumento de la epilepsia sería el precio pagado por los espectaculares avances de la medicina de cuidados críticos.

Además, los datos son el reflejo del importante cambio demográfico que están experimentando muchas naciones desarrolladas, con un marcado aumento en la esperanza de vida media de los ancianos, lo que conllevará una mayor carga de factores de riesgo para desarrollar epilepsia.

Al otro lado de la balanza, se encuentra la carencia actual de intervenciones médicas documentadas para evitar que pacientes con alto riesgo de desarrollar epilepsia acaben desarrollando este trastorno. Por consiguiente, si queremos conseguir equilibrar la creciente supervivencia de pacientes con lesión cerebral y el progresivo envejecimiento de la población, continúan siendo especialmente necesarios el desarrollo de esfuerzos destinados a conseguir la identificación precoz de pacientes con alto riesgo de desarrollar epilepsia e iniciar tratamientos clínicos que permitan prevenir el desarrollo de la epilepsia.

1.-Sillanpää M, Gissler M, Schmidt D. Efforts in Epilepsy Prevention in the Last 40 Years. JAMA Neurol. American Medical Association; 2016;73:390–396.

http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamaneurol.2015.4515

Un análisis genético podría identificar pacientes con epilepsia mioclónica juvenil refractario al tratamiento médico convencional

Uno de cada diez pacientes con epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) resistente a los fármacos comparten una variación en el número de copias de porciones de material genético, que podría utilizarse para identificar pacientes resistentes al tratamiento.

En  la  pasada 69 reunión anual de la Asociación Americana de Epilepsia celebrada en Filadelfia en diciembre 2015, un grupo de investigadores bajo la dirección del doctor Rhys Thomas del Hospital Universitario de Gales y del Centro para Genética y Genómica Neuropsiquiátrica de la Universidad de Cardiff, en Reino Unido, han reportado un trabajo que muestra cómo la variación de número de copias (VNC) en el genoma de adolescentes con EMJ resistente a los fármacos está sobrerrepresentada.

Este descubrimiento podría ser el comienzo hacia el desarrollo de una medicina verdaderamente personalizada en estos pacientes y sus familias, abriendo nuevos caminos para buscar distintas formas de abordar esta epilepsia genéticamente determinada.

 La EMJ se caracteriza por causar mioclonías al despertar, ausencias y crisis convulsivas  tónico-clónicas en adolescentes con edades de comienzo típicamente entre los 12 y 18 años (ver también http://www.epilepsiamadrid.com/la-epilepsia-mioclonica-juvenil…-¿puede-seguir-activa-en-ancianos/)

Hasta el  20% de los pacientes no responden al tratamiento con fármacos habituales.

Hasta ahora se han identificado 4 genes relacionados con la EMJ. Las variaciones en el número de copias pueden ser una duplicación o una deleción de un fragmento de ADN. El descubrimiento de que el 10% de los pacientes con EMJ resistente al tratamiento convencional comparten estas alteraciones genéticas en sus VNC  puede ayudar a avanzar en el terreno del asesoramiento genético a familias con determinados patrones genéticos o  para modificar las expectativas de neurólogos y pacientes en cuanto a las respuestas al tratamiento y a la intensidad del mismo.  Incluso pueden llevar a identificar a determinados subgrupos de pacientes como un trastorno ligeramente distinto y que necesite otro enfoque terapéutico.

Para saber más:

https://www.aesnet.org/meetings_events/annual_meeting_abstracts/view/2324981

La FDA ha ampliado la indicación para el fármaco antiepiléptico perampanel (Fycompa, Eisai Inc)

La Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) ha ampliado la indicación para el fármaco antiepiléptico (FAE) perampanel (Fycompa, Eisai Inc) como terapia adjunta para las crisis generalizadas tónico-clónicas (CGTC) en personas mayores de 12 años con epilepsia, desde el pasado 22 de junio.

Perampanel es un FAE con un mecanismo de acción único en su clase, actuando selectivamente como antagonista no-competitivo del receptor AMPA, que ya ha sido aprobado como terapia adyuvante para las crisis focales con o sin generalización secundaria en mayores de 12 años.

La nueva indicación para las CGTC se ha basado en los resultados de un estudio de fase 3 en 164 pacientes mayores de 12 años de edad con CGTC a pesar del tratamiento con uno a tres FAEs (1). Los pacientes recibieron dosis únicas de perampanel, una vez al día de hasta 8 mg/d.

El estudio demostró una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de las CGTC con perampanel en comparación con el placebo (cambio, –76.5% vs –38.4%; P <.0001).

Además, significativamente más niños respondieron a perampanel que el placebo (64,2% contra 39,5%; P =.0019). Aproximadamente el 31% de los pacientes tratados con perampanel estaban libres de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias, en comparación con el 12% de aquellos tratados con placebo durante el período de mantenimiento de 13 semanas.

Los eventos adversos más comunes asociados con perampanel en este estudio fueron mareo (32%), fatiga (15%), dolor de cabeza (12%), somnolencia (11%) e irritabilidad (11%).

A través de esta ampliación de la indicación, Fycompa puede ahora utilizarse en Estados Unidos como tratamiento complementario para crisis generalizadas primarias además de las crisis tónico-clónicas secundariamente generalizadas, lo que demuestra el amplio espectro terapéutico de este FAE. Se supone que pronto tendrá esta indicación también en Europa, cuando lo apruebe la autoridad reguladora (EMEA). Aún hay que tener datos más robustos de sus efectos sobre otros tipos de crisis que ocurren a menudo en las epilepsias generalizadas como ausencias o mioclonías, y sus efectos sobre rasgos asociados a estas epilepsias como la presencia de fotosensibilidad.

Referencias

1.- French JA, et al. “Adjunctive Perampanel for Treatment of Drug-Resistant Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures in Patients with Idiopathic Generalized Epilepsy: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase III Trial.” Abstract. 68th American Epilepsy Society (AES) Annual Meeting, 2014; 2.389

http://www.eisai.com/news/news201543.html

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/202834s005lbl.pdf

“¡¡Los fármacos no funcionan si no se toman!!”

La OMS calcula que hasta el 50% de los pacientes con enfermedades crónicas en los países desarrollados no toman sus medicinas como deben¹, y cómo dijo el Dr. Everett Koop “¡¡Los fármacos no funcionan si no se toman!!”. La magnitud del problema es tan grande y alarmante que este organismo calcula que se obtendrían mayores beneficios de salud desarrollando estrategias para mejorar la adherencia terapéutica o el cumplimiento terapéutico que con el desarrollo de nuevos tratamientos médicos.

Este problema se conoce en la literatura médica por diversos nombres, cumplimiento terapéutico, adherencia terapéutica o concordancia terapéutica. La evolución de esta terminología refleja la valoración creciente que tiene la opinión bien informada y la implicación individual de cada paciente en su propio tratamiento.

Se estima que este problema ocurre entre un 30 y un 50% de personas que siguen tratamiento para epilepsia². Las consecuencias de tomar inadecuadamente la medicación para las crisis, ya sea por exceso o por defecto, se asocia con un riesgo tres veces mayor de mortalidad, mayor ocurrencia de crisis relacionadas con olvidos, con la consecuencia de una incidencia significativamente mayor de visitas a urgencias, ingresos hospitalarios, accidentes de tráfico y fracturas.

Para saber más:

1.     Sabaté E. Adherence to Long-Term Therapies. World Health Organization; 2003.

2.     Faught E. Adherence to antiepilepsy drug therapy. Epilepsy Behav. 2012;25(3):297–302. doi:10.1016/j.yebeh.2012.08.027.