¿Cuál es la evolución a largo plazo de los niños con síndrome de Dravet?

El síndrome de Dravet, también conocido como epilepsia mioclónica severa de la infancia, es un tipo de epilepsia  que afecta a 1 de cada 40.000 niños. Típicamente los problemas comienzan en el primer año de vida con la aparición, en niños previamente sanos, de crisis febriles o afebriles de crisis generalizadas tónico-clónicas o crisis clónicas unilaterales. Posteriormente aparecen mioclonias, ausencias atípicas o crisis focales. Las crisis suelen ser muy rebeldes al tratamiento médico y aparece retraso en el desarrollo psicomotor, en general a partir del segundo año. Su origen en la mayoría de los casos es una mutación en el gen SCN1.

Como muchas de las epilepsias infantiles que han sido caracterizadas en los últimos años, el curso y evolución a largo plazo de estos niños aún no ha sido definido con claridad.

Recientemente, un artículo publicado en la revista Epilepsia ofrece más luz sobre cuál ha sido la evolución de una serie de estos niños al llegar a la vida adulta. Hay pocos datos sobre este tema, ya que apenas 4 series publicadas de pacientes en edad adulta. Los autores han  revisado la evolución con los años de los 64 pacientes diagnosticados de síndrome de Dravet en el centro de epilepsia más importante de Japón. El periodo de seguimiento osciló entre 11 y 34 años

A lo largo de los años, se observó un descenso de las crisis. Tanto las crisis mioclónicas, como las ausencias atípicas y las crisis precipitadas por estímulos luminosos o patrones se hacían muy infrecuentes o desaparecían. Las convulsiones o crisis generalizadas tónico-clónicas también tenían una menor frecuencia aunque aún estaban presentes, pero los periodos de crisis prolongadas (status epilepticus) habían desaparecido. Incluso algunos pacientes alcanzaban periodos prolongados libres de crisis entre los 15 y 28 años de edad. Estos hallazgos apuntan a que la epilepsia se hace más fácilmente controlable en la edad adulta. También el EEG mostraba mejoría, con un descenso de las descargas generalizadas con relativo aumento de las descargas focales, especialmente en regiones frontales, sin que se demostrara una correlación entre la localización de estas descargas y el origen de las crisis.

A pesar de esta disminución en la severidad de las crisis, el desarrollo neuropsicológico seguía siendo un problema, estando principalmente marcado por las secuelas producidas al comienzo de la enfermedad, especialmente las derivadas de los periodos de status epilepticus.   se encontraron diferencias en cuanto al fenotipo de las crisis presentadas. Aquellos pacientes con fenotípico clásico (n=44) tenían un pronóstico peor en cuanto al control de las crisis y un peor desarrollo cognitivo, que aquellos con ausencia de crisis generalizadas menores (consideradas variantes atípicas del síndrome de Dravet).

El estudio se centra en la extensión de la serie previamente reportada por Fujiwara en 1992 con pacientes de este mismo centro (2), por lo que cuenta con la peculiaridad de poder observar el pronóstico a largo plazo de una cohorte de pacientes con este síndrome seguidos longitudinalmente en un único centro de epilepsia. Este hecho le confiere mayor uniformidad a la evaluación de estos pacientes que estudios multicéntricos. Presenta ciertas carencias como la ausencia de información sobre la evolución farmacológica de estos pacientes. ¿Son tan nocivos los bloqueantes del sodio como la lamotrigina en pacientes ya adultos con síndrome de Dravet como en el momento de su debut? Tampoco aporta información sobre los nuevos tratamientos en una posible mejora del pronóstico a largo plazo. Es deseable pensar que el mejor reconocimiento  y adecuado tratamiento de esta entidad en la edad infantil, cuando estos pacientes son más vulnerables, podrá alterar los pronósticos a largo plazo en los nuevos pacientes diagnosticados. 

Para saber más:

1.- Takayama R, Fujiwara T, Shigematsu H  et al. Long-term course of Dravet syndrome: A study from an epilepsy center in Japan. Epilepsia. 2014 Apr;55(4):528-38. doi: 10.1111/epi.12532. Epub 2014 Feb 6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24502503

2.- Fujiwara T, Watanabe M, Takahashi Y, et al. Long-term course ofchildhood epilepsy with intractable grand mal seizures. Jpn J Psychiatry Neurol 1992;46:297–302.

Enfermedades autoinmunes: ¿tienen relación con la Epilepsia?

Especialmente en los últimos años se ha ido acumulando evidencia concordante que sugiere que una proporción substancial de casos de epilepsia puede tener una base autoinmune. Un estudio reciente, publicado en JAMA Neurology, refuerza aún más esta hipótesis. Lo más relevante del caso es que el riesgo de epilepsia se encuentra significativamente elevado incluso en aquellas enfermedades autoinmunes que no tienen aparente afectación cerebral.

Las enfermedades autoinmunes son aquellas en las que paradójicamente las defensas del organismo se vuelven contra él y en vez de defenderlo lo atacan. Afectan al 8% de la población y ocurren frecuentemente en pacientes con epilepsia. Además, el papel de la inflamación y la autoinmunidad alcanza cada vez más relevancia en cuanto a posible causa de epilepsia y como potencial avenida terapéutica que merece ser explorada. Algunas entidades descritas recientemente como las encefalitis autoinmunes son el ejemplo mejor definido en la que los anticuerpos tienen claramente una acción directa a la hora de generar las crisis. También se aprecia esta intrigante relación en la expresión excesiva de los mecanismos inflamatorios en el análisis de tejido analizado tras cirugía de epilepsias intratables médicamente.

En este artículo se presenta, el estudio poblacional más extenso hasta la fecha para investigar la relación entre epilepsia y otras enfermedades autoinmunes comunes. Se trata de un estudio retrospectivo siguiendo la cohorte de pacientes identificada al barrer sistemáticamente la base de datos de una de las mayores aseguradoras de EEUU en busca de pacientes menores de 65 años con registros de enfermedades autoinmunes y epilepsia. Se centraron en un total de 12 enfermedades autoinmunes: diabetes mellitus tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolipido, síndrome de Sjögren, miastenia gravis, y enfermedad celiaca.

Los autores rastrearon los registros de un total de 2.518.034 sujetos, de los cuales, el 0,4% desarrolló  epilepsia. El 17,5% de las personas con epilepsia tenían también una de estas enfermedades autoinmunes. Todas las enfermedades autoimunes estudiadas se asociaron con un riesgo más elevado para sufrir epilepsia. Éste era especialmente elevado en los pacientes con dos enfermedades en las que la afectación cerebral ya es conocida, el síndrome antifosfolípido y con lupus eritematoso, con riesgo de hasta 9 y 7 veces superior, respectivamente. Los pacientes con psoriasis o miastenia gravis, que no tienen afectación cerebral directa, también tenían un riesgo elevados de hasta 2 a 5 veces superior, respectivamente. El riesgo de epilepsia era especialmente elevado en menores de 18 años, que en adultos menores de 65 años.

El comienzo de la epilepsia precedió al diagnóstico de la enfermedad autoinmune en el 30% de los casos, mientras que en una proporción similar la primera crisis ocurrió en el primer año tras el diagnóstico de la misma. No se encontró evidencia de que ninguna de las medicaciones estudiadas pudiera provocar un aumento en el riesgo de epilepsia.

Ya es conocido que las enfermedades autoinmunes que tienen afectación cerebral, como el lupus eritematoso o el síndrome antifosfolípido, se asocian a un aumento en el riesgo de sufrir epilepsia, por lo que los resultados en este aspecto no son sorprendentes. Sin embargo, sí son más llamativas las cifras de riesgo aumentado en aquellas entidades que no poseen mecanismos directos conocidos de afectación cerebral, como la miastenia gravis, asociada en este estudio a un riesgo 5 veces superior a la de la población control. Si bien la mera coincidencia de estas dos entidades relativamente frecuentes puede jugar un papel, resulta también plausible que la mayoría de estos pacientes puedan presentar mecanismos autoinmunes o pro inflamatorios  aún no bien caracterizados que puedan jugar un papel etiopatogénico en el desarrollo de la epilepsia. La identificación de estos mecanismos facilitaría la mayor comprensión de la epileptogénesis y la adopción de nuevas alternativas terapéuticas, especialmente en aquellos pacientes cuya epilepsia sigue siendo de causa desconocida o intratable a la medicación convencional.

 

Se da el caso curioso de que el  autor senior de este estudio, el profesor Mandl, que ejerce su labor profesional en institutos ligados a Harvard y al MIT de Boston, refiere una motivación personal a la hora de abordar este asunto, al ser confrontado con un familiar suyo afectado con los dos procesos: epilepsia y enfermedad autoinmune. Firme creyente en el principio de la navaja de Occam que hace referencia a que «en igualdad de condiciones, la explicación más sencilla suele ser la correcta», esta circunstancia le ayudó para iniciar este estudio.

Este estudio proporciona información epidemiológica muy relevante, que, si bien no prueba una relación común fisiopatológica entre epilepsia y enfermedades autoinmunes, puede prestar apoyo a esta hipótesis y que enfatiza la necesidad de seguir desarrollando esta vía de investigación.

Referencias

Population-Level Evidence for an Autoimmune Etiology of Epilepsy. Ong MS, Kohane IS, Cai T, Gorman MP, Mandl KD. JAMA Neurol. 2014 Mar 31. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.188. [Epub ahead of print]

Para saber más…

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24687183

http://www.nature.com/nrneurol/journal/vaop/ncurrent/pdf/nrneurol.2014.70.pdf