¿Cuál es el impacto de estos nuevos fármacos antiepilépticos (FAEs) en la mejora del tratamiento de las personas con epilepsia?

En los últimos 20 años se han introducido hasta 17 nuevos fármacos antiepilépticos (FAEs). ¿Cuál es el impacto de estos nuevos FAEs en la mejora en el tratamiento de las personas con epilepsia? Parece que a pesar de la diversidad, el impacto en el control de la epilepsia es más bien modesto. Así lo afirma un nuevo estudio publicado on-line en diciembre en la revista JAMA Neurology que viene a confirmar los hallazgos de estudios previos que estimaban que aproximadamente dos tercios de las personas con epilepsia recién diagnosticada quedarán libres de crisis gracias al tratamiento con el primer o segundo medicamento de monoterapia. Sin embargo, pocas personas que necesitan tratamiento con más fármacos llegan a responder con control completo de las crisis. 

Los autores proporcionan datos del seguimiento de una cohorte de personas con epilepsia de nuevo diagnóstico más de 3 veces superior a la población de estudio del estudio inicial del año 2000 y extendiéndolo por un periodo de 30 años. La tasa de libertad de crisis en este nuevo estudio no varía del 64,0% publicado por los mismos autores en un estudio más pequeño, pero de enorme repercusión, publicado en el New England Journal of Medicine en 2000.

Hasta 1795 pacientes fueron incluidos en este estudio, con una media de edad de 33 años (rango, 9-93 años). Al final del período de estudio, un 63,7% habían quedado libres de crisis durante el año anterior o más. Entre los que alcanzaron la libertad de crisis, un 86,8% estaban controlados en monoterapia y casi el 90% habían logrado controlar las crisis con el primero o el segundo FAE que probaron. Algo más del 50% permanecieron libres de ataques durante 1 año o más con este FAE inicial. Si el primer FAE falló, el segundo y el tercer régimen terapéutico proporcionaron un 11,6% y 4,4% más de probabilidad de libertad de crisis, respectivamente. Solo el 2,12% de los pacientes lograron un control óptimo de las crisis con FAE subsiguientes. La epilepsia que no se controló con éxito con el primer FAE tuvo una probabilidad 1,73 veces mayor de no responder al tratamiento para cada régimen de medicación posterior.

Los resultados de este estudio sugieren que la introducción de nuevas terapias farmacológicas en epilepsia ha tenido poco impacto en la proporción de personas recién diagnosticadas que quedan libres de crisis. La observación de que los medicamentos más nuevos no han aumentado el porcentaje de personas que se liberan de las convulsiones no es nueva y no debe de resultar sorprendente. Aunque los mecanismos de acción de determinados fármacos específicos pueden diferir de los previos, todos ellos se han testado en estudios pre-clínicos en los mismos modelos animales para estimar su éxito en humanos. 

Si bien, algunos de los nuevos FAEs tienen propiedades más favorables que los agentes más antiguos, hay escasa evidencia de que la tolerabilidad haya mejorado realmente con el advenimiento de medicamentos más nuevos.

Se necesita un "cambio de paradigma" en las estrategias de tratamiento e investigación para mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes con epilepsia. Además, los recursos deben estar dedicados al desarrollo de terapias que interfieran o reviertan el proceso subyacente de la enfermedad (anti-epileptógenas), en lugar de simplemente identificar agentes que supriman simplemente la manifestación de la enfermedad, las crisis.

Para saber más:

1. Chen Z, et al. Treatment Outcomes in Patients with Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs. JAMA Neurol. Epub 2017 Dec 26.:1–8. 

https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2666189?redirect=true 

2. Kwan & Brodie . Early identification of refractory epilepsy. NEJM 2000;342:314–319. 

http://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJM200002033420503

¿Es útil el cannabis para el tratamiento de la epilepsia? Nuevas evidencias publicadas sobre su uso en niños con síndrome de Dravet

El uso del cannabis medicinal es una cuestión candente en el tratamiento de la epilepsia. Las preguntas sobre la conveniencia de su uso son cada vez más frecuentes en las consultas médicas, en la prensa no especializada, en las redes sociales y en las reuniones científicas donde la falta de datos concluyentes resulta desalentadora. Informes anecdóticos de resultados espectaculares, junto con el atractivo de usar un compuesto "natural" y el sentimiento de que se trata de un compuesto muy conocido por su extendido uso "recreativo", y la circunstancia de que el cannabis medicinal siga siendo ilegal en muchos lugares, son elementos que se han combinado de forma que resulta extremadamente difícil para los médicos dar información veraz y contrastada sobre este tema. Además, el hecho de que se haya propuesto su uso  especialmente para niños con epilepsia dificilísima de controlar aumenta notablemente la presión social. Aunque ha habido algunos informes de tratamientos exitosos con cannabinoides, éstos no han cumplido los estándares usualmente requeridos para proporcionar información concluyente sobre este tema. La suma de casos anecdóticos no se convierte automáticamente en datos fiables.

Existen aproximadamente 100 cannabinoides en la especie Cannabis sativa, los más estudiados son el tetrahidrocannabinol (THC), que es alucinógeno, y cannabidiol, que no lo es. Las proporciones de THC y cannabidiol varían en diferentes plantas y hay una serie confusa de preparaciones legales e ilegales con proporciones variables de compuestos activos que se derivan de extractos de plantas o síntesis química. Aunque las preparaciones que contienen THC pueden ser valiosas en indicaciones como dolor, esclerosis múltiple o náuseas postoperatorias, la evidencia preclínica y los datos clínicos limitados sugieren que el cannabidiol sin THC, es la sustancia que podría tener un efecto deseable en el tratamiento de la epilepsia.

Devinsky et al. acaba de publicar en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine los resultados de un ensayo doble ciego y controlado con placebo, realizado en 23 centros en EEUU y Europa que incluyó a 120 niños y adultos jóvenes (entre 2,5 y 18 años) con síndrome de Dravet.

El síndrome de Dravet es una de las formas más reconocidas y, en casi todos los casos, se debe a mutaciones de pérdida de función en el gen SCN1A (que codifica la subunidad alfa-1 del canal de sodio controlado por voltaje), lo que hace que sea una homogénea.

A estos pacientes se asignaron aleatoriamente a recibir una solución oral de cannabidiol a una dosis de 20 mg por kilogramo de peso por día o placebo, además de su tratamiento antiepiléptico convencional. El criterio principal de valoración fue el cambio en la frecuencia de convulsiones durante un período de tratamiento de 14 semanas, en comparación con un período basal de 4 semanas.

La frecuencia promedio (mediana) de convulsiones por mes disminuyó de 12,4 a 5,9 con cannabidiol, en comparación con una disminución de 14,9 a 14,1 con placebo (diferencia mediana ajustada entre el grupo cannabidiol y el grupo placebo en el cambio en la frecuencia de las crisis, -22,8 puntos porcentuales; Intervalo de confianza del 95% [CI], -41,1 a -5,4; P = 0,01). El porcentaje de pacientes que presentaron al menos un 50% de reducción en la frecuencia de crisis convulsivas fue de 43% con cannabidiol y 27% con placebo (odds ratio: 2,00; IC del 95%: 0,93 a 4,30; P = 0,08).

El estudio muestra una reducción significativamente mayor en la frecuencia de las convulsiones entre los pacientes que recibieron cannabidiol que entre los que recibieron placebo, y la tasa libre de estas crisis fue del 5% con el fármaco activo en comparación con el 0% con placebo. Otros cuatro pacientes quedaron libres de crisis durante el período de mantenimiento, pero tres de ellos se retiraron prematuramente del ensayo. Los hallazgos en este ensayo sugieren que la reducción en la frecuencia de crisis convulsivas fue significativa según lo evaluaron los cuidadores. La ausencia de una reducción significativa de la frecuencia de crisis no convulsivas sugiere que el efecto anti-crisis del cannabidiol puede ser específico de convulsiones en el síndrome de Dravet o que la frecuencia de crisis no convulsivas no puede ser determinada con fiabilidad en estos niños.

Los eventos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo de cannabidiol que en el grupo de placebo (16% vs 5%) y los eventos adversos condujeron a la retirada de ocho pacientes del grupo de cannabidiol en comparación con uno en el grupo de placebo. Algunos efectos del cannabidiol pueden estar relacionados con las interacciones con otros fármacos antiepilépticos. Entre estos se puede mencionar la somnolencia (36% en el grupo de cannabidiol vs 10% en el grupo de placebo), la pérdida de apetito (28% vs 5% ) y la diarrea (31% frente a 10%). 

Este ensayo demostró que el cannabidiol redujo la frecuencia de convulsiones entre niños y adultos jóvenes con el síndrome de Dravet durante un período de 14 semanas, pero se asoció con eventos adversos, incluyendo somnolencia y elevación de los niveles de enzimas hepáticas.

De este modo, las anécdotas se han visto confirmadas por datos robustos ofrecidos por este diseño contra placebo. Hay que considerar que la tasa de respuesta al placebo en los ensayos clínicos con niños es más alta que entre los adultos, lo que puede introducir sesgos en ensayos no controlados. Otro sesgo que ha evitado este estudio es que los padres que realizan enormes esfuerzos para conseguir cannabis para sus hijos reportan una tasa de respuesta más alta que aquellos que pueden obtenerla fácilmente.

Este estudio muestra también claramente que cannabidiol también tiene sus efectos secundarios. La tasa de abandono en el grupo de tratamiento activo era apreciable, y los efectos secundarios comunes incluían vómitos, pérdida de apetito y diarrea. Con una mayor experiencia, tal vez estos efectos puedan paliarse  con el ajuste de la dosis y otras estrategias.

El síndrome de Dravet es una de las formas de epilepsia más reconocidas y, en casi todos los casos, se debe a mutaciones de pérdida de función en el gen SCN1A, lo que hace que sea una población homogénea para este estudio.

En conclusión, este estudio marca  el comienzo de la recopilación de evidencia sólida para el uso de cannabinoides en la epilepsia. Como todos estos ensayos, requiere ser reproducido en nuevos estudios. Ensayos futuros deberán responder a otras preguntas sobre la aplicabilidad de los canabinoides a otros síndromes de la epilepsia infantil y al tratamiento en adultos.

Para saber más:

1. Devinsky O, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376:2011–2020.

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1611618

2. Berkovic SF. Cannabinoids for Epilepsy - Real Data, at Last. N Engl J Med. 2017;376:2075–2076.

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMe1702205

La marihuana, ¿nuevo tratamiento potencial en epilepsia?

http://www.epilepsiamadrid.com/?p=1996 

Cannabis, marihuana y epilepsia

http://www.epilepsiamadrid.com/?p=1028

¿Puede el omega-3 ayudar en el tratamiento de la epilepsia?

Después de varios estudios clínicos con resultados negativos, se ha recobrado la esperanza de que el aceite de pescado contribuya a tratar la epilepsia como añadido al tratamiento médico convencional, gracias a un nuevo estudio clínico aleatorizado que ha trabajado con dosis más bajas que las usadas en ensayos anteriores.

 

Este estudio, publicado online el pasado 8 de septiembre en el Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry y llevado a cabo por un equipo dirigido por el doctor Christopher M. DeGiorgio del Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en Los Ángeles, ha vinculado una reducción importante en la frecuencia de crisis epilépticas a las dosis bajas de aceite (alrededor de 1000mg/día) de pescado pero no a las altas (superiores a 1700 mg/día).

En el estudio, aleatorizado, cruzado y doble ciego controlado con placebo, participaron 24 pacientes con epilepsia focal refractaria al tratamiento médico convencional que tenían una media de 18 crisis al mes. Las crisis incluían crisis parciales simples, parciales complejas y crisis parciales secundariamente generalizadas. Tres pacientes tenían únicamente crisis parciales simples. Durante todo el estudio los pacientes siguieron tomando su medicación antiepiléptica habitual. Cada paciente fue sometido a tres períodos de tratamiento de 10 semanas de duración cada uno. Los tratamientos consistían en añadir al tratamiento medicamentoso habitual dosis bajas de aceite de pescado (1080 mg de ácidos grados omega-3 al día en tres cápsulas ), dosis altas (2160 mg diarios, tres cápsulas dos veces al día) o placebo.

 

Entre cada fase tratamiento había un período de seis semanas de “lavado” del posible efecto de la fase anterior.

Los resultados mostraron que dosis bajas de omega 3 añadidas al tratamiento habitual de los pacientes conseguían una reducción estadísticamente significativa del 33,6% de la frecuencia de las crisis en el 25% de los pacientes, mientras que las dosis altas no se diferenciaban del efecto obtenido con placebo. En el grupo que respondió, hubo dos pacientes (10%) que llegaron a estar sin crisis durante el periodo de seguimiento. También se observó una modesta reducción de la tensión arterial. No se refirieron efectos adversos relacionados con el tratamiento omega 3. Un paciente falleció por muerte súbita inexplicada en epilepsia mientras estaba con la dosis elevada de omega 3, pero no se la consideró relacionada con este hecho.

Si bien los resultados del estudio son prometedores, el número de pacientes es pequeño y el seguimiento bastante corto, siendo necesario confirmar los resultados en estudios más amplios y ambiciosos que confirmen estos resultados antes de que se puedan hacer recomendaciones clínicas claras.

¿Cómo es posible que un tratamiento funcione a dosis bajas pero no a altas? El efecto puede resultar paradójico pero en ocasiones se observa con fármacos tradicionales en el tratamiento de la epilepsia que presentan un índice terapéutico muy ajustado. Además, estudios con animales ya indicaron que las dosis bajas de ácidos grasos omega-3 tenían mejores efectos en la reducción de la frecuencia de crisis que las dosis altas. También puede contribuir el hecho que las dosis bajas puedan tener un efecto antidepresivo.

¿Cómo puede funcionar?

 

El efecto sobre las crisis puede basarse en el efecto de los ácidos grasos omega-3 sobre la regulación del paso de iones de sodio y calcio a las células cerebrales, que son las mismas dianas terapéuticas de muchos fármacos antiepilépticos.

Los ácidos grasos omega-3 pueden conseguir que estos canales iónicos se cierren antes, impidiendo la entrada de los iones a la célula y reduciendo su capacidad de excitación para generar descargas que lleven a crisis epilépticas. Paradójicamente, dosis demasiado elevadas podría provocar que el nivel de sodio y calcio dentro de la célula bajase tanto que se activasen otros mecanismos de excitación de las neuronas y se perdiese el efecto beneficioso.

A estos efectos positivos en la epilepsia se le añadirían los beneficios postulados para estas sustancias en cuanto a salud cardiovascular y efectos cognitivos, incluyendo el trastorno de atención-hiperactividad, si bien la evidencia en estos casos también es circunstancial y debe ser corroborada por nuevos y más contundentes estudios.

Para saber más:

Fish oil (n-3 fatty acids) in drug resistant epilepsy: a randomised placebo-controlled crossover study. J Neurol Neurosurg Psychiatry jnnp-2014-307749Published Online First: 8 September 2014

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25201887?dopt=Abstract