¿Es seguro cambiar de fabricante de un fármaco antiepiléptico?

Un reciente estudio alemán de ámbito nacional publicado en la prestigiosa revista Annals of Neurology, ha demostrado que el cambio a un medicamento antiepiléptico de un fabricante diferente aumenta el riesgo de nuevas crisis hasta en un 30%. 

En este estudio, casi 1.800 adultos con epilepsia que tuvieron una crisis epiléptica dentro del período de estudio de 5 años pero que habían estado libres de convulsiones durante los 6 meses anteriores fueron emparejados por edad, sexo, estado de seguro y tratamiento del neurólogo con un número igual de pacientes. con epilepsia que no tuvo crisis durante el período de estudio. La recaída de las crisis se asoció de forma independiente con el cambio del fabricante de fármaco antiepléptico (FAE). Esta observación se constató para los cambios de marca a formulaciones genéricas y entre formulaciones genéricas pero, curiosamente, no para los cambios de genéricos a compuestos de marca. Este estudio demuestra por primera vez que el cambio a un FAE de un fabricante diferente aumenta el riesgo de recaída de crisis. Los autores concluyen que se debe evitar este cambio, al menos en pacientes sin crisis.

Este hallazgo abre un debate sobre las razones últimas de este empeoramiento de las crisis y si se trata o no de un problema meramente farmacológico. A primera vista, uno podría sospechar que las diferencias puramente farmacológicas entre productos de marca y genéricos fueran la responsables. Por ejemplo, la variación en su biodisponibilidad que conlleva cambios en la concentración sérica del fármaco. Sin embargo, dado que el cambio de los FAEs genéricos a los de marca no se asoció con crisis más graves o inmediatas, tal y como se esperarían si la farmacología fuera un problema, un análisis más detallado sugiere que el principal responsable de estos malos resultados sería la de una peor adherencia al tratamiento médico provocada por este cambio.  Y en este caso, este efecto  podría prevenirse con un asesoramiento más detallado de los pacientes.

Otro estudio realizado en Alemania previamente, que utilizó la misma base de datos usada en este estudio mostró una menor adherencia terapéutica a los FAEs genéricos en comparación con los de marca. Pequeños detalles pueden ser más importantes de los que uno se esperaría, como la irritación de algunos pacientes ante cambios visibles de los envases y las píldoras. Por ejemplo, un estudio ha demostrado que entre los pacientes con epilepsia, incluso un cambio en el color de sus pastillas se asocia con la falta de adherencia a la ingesta de los FAEs. Los ancianos, que con frecuencia reciben múltiples medicamentos simultáneamente, podrían estar especialmente en riesgo…y en este estudio alrededor del 40% de los pacientes eran mayores de 60 años. Otro factor posible que conduce a un mayor riesgo de crisis podría ser un efecto nocebo, es decir justo lo contrario del efecto placebo. En particular, esto podría afectar a algunos pacientes que reciben este cambio de fabricante de los medicamentos bajo la impresión de que el reemplazo se debe a la reducción de costos.

Por ello, las recomendaciones actuales en este tema son las siguientes (2):

1. Solo cambie a una formulación de un FAE de un fabricante diferente si es realmente necesario. 

2. Evite la sustitución genérica aleatoria a discreción del farmacéutico. 

3. Explíquele a su paciente que los envases y las pastillas pueden parecer diferentes, pero que el riesgo general de empeoramiento y toxicidad es muy bajo. 

4. Verifique las concentraciones séricas del FAE antes y algunas semanas después de cambiar a las diferentes formulaciones para controlar la adherencia del fármaco al paciente.

Para saber más:

1. Lang JD, et al. Switching the manufacturer of antiepileptic drugs is associated with higher risk of seizures: A nationwide study of prescription data in Germany. Ann Neurol. 2018;84:918–925.  http://doi.wiley.com/10.1002/ana.25353
2. Holtkamp M. How safe is switching antiepileptic drug manufacturers? Nat Rev Neurol. Springer US; Epub 2018 Dec 4.:1–2. 
3. Parra J. Adherencia terapéutica en epilepsia. Comunicación y Ediciones Sanitarias, S.L ,Majadahonda; 2016. p. 1–61. 

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Epilepsia: mucho más que crisis

El jueves 29 de noviembre, la Real Academia de Medicina de Cantabria celebrará una Sesión Académica en la Caja Cantabria en Santander, en colaboración con la Asociación Nacional de Personas con Epilepsia (ANPE). El dr. Parra impartirá una conferencia con el título: "Epilepsia: mucho más que crisis".

http://www.epilepsiamadrid.com/2018/11/22/epilepsia-mucho-mas-que-crisis/

La identificación de proteínas asociada con la epilepsia en tumores cerebrales abre la vía al desarrollo de una nueva clase de fármacos antiepilépticos

En muchos pacientes la causa de la epilepsia es un tumor cerebral. Los tumores menos agresivos, los que más lento crecen, son los que causan epilepsia con más frecuencia, ya que el proceso de crear las redes neuronales que generan las crisis lleva su tiempo. 

Los tumores que con mayor frecuencia se asocian a epilepsia de larga evolución son los tumores de bajo grado y crecimiento lento que comprenden células de diferenciación glial y neuronal. Los más frecuentes son los gangliogliomas y el tumor disembrioplástico neuroepitelial o DNET, que con frecuencia generan epilepsia refractaria al tratamiento en niños o adultos jóvenes y que responden bien con el tratamiento quirúrgico. Con frecuencia se asocian a lesiones de la migración neuronal como la displasia cortical focal, con las que comparten ciertos mecanismos celulares y genéticos. 

Un reciente estudio publicado en Nature Medicine muestra como mutaciones en una proteína relacionada con tumores se asocia al desarrollo de epilepsia en pacientes con gangliogliomas. Su investigación profundiza en la comprensión de los mecanismos de activación del oncogén en los tumores cerebrales que contribuye a la aparición de crisis epilépticas intratables y sugiere varias investigaciones futuras que podrían mejorar los resultados terapéuticos para este grupo de pacientes.

Los autores confirmaron en 56 pacientes con epilepsia y estos tumores que el gen BRAFT1799A (que codifica la proteína BRAF-V600E) era la mutación más común y que estaba presente en el 50% de los pacientes. Un análisis más profundo de cinco pacientes con gangliogliomas reveló que el 60% de ellos expresaba mutaciones en este gen.

La proteína activada por la mutación de este gen, la BRAF-V600E, se expresó tanto en los componentes neuronales como gliales del tumor, lo que sugiere que la mutación es un evento muy temprano en la creación de estos tumores. 

Además, utilizando modelos de ratón, los autores demostraron que la expresión de BRAF-V600E en células progenitoras neuronales daba lugar a neuronas epileptogénicas, mientras que la expresión de esta proteína en las células gliales resultó en células tumores pero que no produjeron epilepsia. 

La identificación de células gliales como origen de las células tumorales proporciona una comprensión más profunda del desarrollo del tumor. 

De hecho, estas observaciones complementan otros hallazgos recientes que concluyen que las células madre en la zona subventricular cerebral son las células de origen de ese tumor.

Con respecto a la frecuencia de las mutaciones del gen BRAF en tumores cerebrales, estos datos tienen implicaciones importantes para el uso de inhibidores de BRAF-V600E, como dabrafenib, encorafenib o vemurafenib, tanto en el tratamiento de los tumores cerebrales como de la epilepsia asociada a ellos. 

De hecho, la administración intraventricular de vemurafenib, un inhibidor de BRAF-V600E aprobado por la FDA americana para el tratamiento del melanoma, condujo a una disminución significativa en la frecuencia de las crisis en ratones con estos tumores.

Si bien el tratamiento actual de elección de la epilepsia refractaria asociada a estos tumores es la cirugía, el uso de estos inhibidores de BRAF-V600E puede ser muy útil en aquellos pacientes en los que se logra una resección completa del tumor o en aquellos que aún mantienen crisis tras la cirugía. 

Aún es pronto con estos fármacos y su uso a largo plazo en niños tiene aún muchas incógnitas, dado el potencial riesgo de retinopatía y el desarrollo de tumores secundarios asociados.

Para saber más:

1. Koh HY, et al. BRAF somatic mutation contributes to intrinsic epileptogenicity in pediatric brain tumors. Nat Med. Springer US; 2018;24:1–14. http://dx.doi.org/10.1038/s41591-018-0172-x

¿Puede anticipar el EEG si mis crisis pueden ser resistentes al tratamiento médico? Nuevos datos en epilepsia generalizada

¿Puede anticipar el EEG si mis crisis pueden ser resistentes al tratamiento médico?

Nuevos datos en epilepsia generalizada

La epilepsia generalizada genéticamente determinada (o idiopática como se llamaba en antiguas clasificaciones de epilepsia), incluyendo la epilepsia de ausencia infantil y la epilepsia mioclónica juvenil, generalmente responden bien al medicamento antiepiléptico aunque aproximadamente un tercio de los pacientes continúan teniendo crisis a pesar del tratamiento. 

El diagnóstico clínico de estos tipos de epilepsia necesita la confirmación de anomalías en el EEG que permiten su tipificación adecuada. Estos estudios tienen un mayor rendimiento diagnóstico si incluyen periodos de sueño, además de los periodos de vigilia. 

En un reciente estudio publicado en la revista Neurology, se han identificado elementos del EEG que permitirían anticipar si pacientes con este tipo de epilepsias van a tener crisis fáciles de controlar con el tratamiento habitual o, por el contrario, van a necesitar dosis más elevadas de fármacos o más de uno para controlarlas.  

El estudio presenta un diseño de caso-control, estudiando los pacientes en dos cohortes cada una, evaluadas en dos centros indepedientemente, con un total de 185 pacientes y una edad media de 32 años.

Los autores identificaron una anomalía epileptiforme definida como

brote generalizado de polipuntas (definido como un brote de elevada amplitud de al menos 5 descargas generalizadas y rítmicas con predominancia frontal de menos de un segundo, ver ilustración) que se asociaba significativamente con resistencia al tratamiento médico según definición de la ILAE. Estas anomalías, aunque ocasionalmente registradas en la vigilia, eran especialmente visibles durante las fases de sueño: su presencia durante el sueño era del 45,5% en los pacientes con epilepsia difícil de controlar con fármacos, mientras que solo el 12,7% de los pacientes con crisis controladas lo presentaba. 

La búsqueda de estos biomarcadores en el EEG que permitan identificar a aquellos pacientes que van a ser más resistentes al tratamiento no es nueva. Estudios previos informaron que la presencia de descargas de punta onda asimétricas y las descargas focales se asociaban a un control deficiente de las crisis pero otros estudios no encontraron esta asociación. Similares brotes de actividad generalizada de polipuntas aparecen también en el síndrome de Lennox Gastaut, una encefalopatía epiléptica con múltiples crisis que con mucha frecuencia cursa de modo refractario al tratamiento médico.

Si bien el estudio muestra muchas deficiencias metodológicas y necesita replicación, pone de manifiesto la importancia de registrar periodos de sueño en los pacientes con epilepsia generalizada  para poder llegar a un correcto diagnóstico y diseñar adecuadas pautas de tratamiento. 

Para saber más:

1. Sun Y, et al. Generalized polyspike train. An EEG biomarker of drug-resistant idiopathic generalized epilepsy. Neurology. Epub 2018 Oct 12.:10.1212/WNL.0000000000006472–10. 

2.- http://www.epilepsiamadrid.com/2018/03/04/por-que-los-registros-de-eeg-deberian-incluir-siempre-fases-de-sueno/

¿Hay algún factor predictor que indique que la dieta cetógena no va a ser útil?

Las terapias dietéticas cetogénicas (KDT, por sus siglas en inglés), que incluyen las dietas cetogénicas de triglicéridos de cadena media (MCT) y las dietas cetogénicas modificadas y el tratamiento de bajo índice glucémico (LGIT, por sus siglas en inglés), son un grupo de dietas altas en grasas y bajas en carbohidratos que se han utilizado eficazmente ofreciendo opciones de tratamiento para personas con epilepsia resistente a fármacos por más de 100 años. 

Con excepción de los trastornos metabólicos específicos (síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 [GLUT1] y deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa), no se conocen predictores precisos de la respuesta a las KDT.

Los KDT son terapias que demandan recursos intensivos, requieren restricción dietética y pueden causar efectos secundarios adversos. La capacidad de predecir la respuesta a los KDT permitiría la selección de recursos dietéticos y otros recursos médicos limitados, priorizando a aquellos que tienen más probabilidades de responder y, por lo tanto, promover un tratamiento dietético más temprano en el curso de la epilepsia.

A este fin, un grupo de investigadores británicos y australianos han estudiado en detalle el genoma de 112 niños no respondedores comparándolos con 123 respondedores. Sus resultados han sido publicados en la revista Epilepsia.

El análisis genético encontró que las variaciones en un alelo menor de rs12204701 está asociado con una respuesta deficiente (<50% de reducción de ataques) a KDT a los 3 meses seguidos.

Se postula que las alteraciones del alelo rs12204701 altera el funcionamiento de un importante gen próximo, el CDYL, que es fundamental para el mecanismo de mantenimiento de la identidad celular y que se ha implicado en trastornos de la migración neuronal y el desarrollo de epilepsia en ratones.

Para saber más:

1. Schoeler NE, Leu C, Balestrini S, et al. Genome-wide association study: Exploring the genetic basis for responsiveness to ketogenic dietary therapies for drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2018;2:CD001903–CD001910. 

http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14516

Descubierta la autopista de la información que une cerebro e intestinos.

El intestino humano contiene más de 100 millones de neuronas, constituyendo prácticamente un cerebro en sí mismo, nuestro llamado “Segundo cerebro”.  Y, de hecho, el intestino habla continuamente con el cerebro. Todos hemos experimentado esta comunicación que nos avisa puntualmente si tenemos hambre o nos recuerda que hemos comido demasiado…. a través de la liberación de hormonas en el torrente sanguíneo.

Pero además de esta comunicación relativamente lenta a través de hormonas, un nuevo estudio revela que el intestino tiene una conexión mucho más directa y rápida con el cerebro a través de un circuito neuronal que le permite transmitir señales en pocos segundos. 

Los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la obesidad, los trastornos alimentarios e incluso la depresión y el autismo, todos los cuales se han relacionado con un mal funcionamiento del intestino.

Las células enteroendocrinas, que revisten el revestimiento del intestino y producen hormonas que estimulan la digestión y suprimen el hambre, tienen prolongaciones que se asemejan a las sinapsis que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí. Si realmente pudieran comunicarse con el cerebro usando señales eléctricas, como lo hacen las neuronas, tendrían que enviar las señales a través del nervio vago, que viaja desde el tronco encefálico a las vísceras y el intestino.

Así lo han demostrado los autores del reciente artículo publicado en la prestigiosa revista Science, inyectando un virus fluorescente de la rabia, que se transmite a través de las sinapsis neuronales, en el colon de ratones y esperaron a que las células enteroendocrinas y sus pares se iluminaran. En una placa de Petri, las células enteroendocrinas se extendieron a las neuronas vagales y formaron conexiones sinápticas entre sí.

Las células enteroendocrinas incluso utilizaron el glutamato, el más importante neurotransmisor excitador, involucrado en el olfato y el gusto, y que las neuronas vagales recuperaron en 100 milisegundos, más rápido que un parpadeo. Eso es mucho más rápido de lo que las hormonas pueden viajar desde el intestino hasta el cerebro a través del torrente sanguíneo.

Hay algunas ventajas obvias para la señalización superrápida del cerebro-intestino, como la detección de toxinas y veneno, pero puede haber otras ventajas para detectar el contenido de nuestras tripas en tiempo real.

Las pistas adicionales sobre cómo las células sensoriales intestinales nos benefician hoy se encuentran en un estudio separado, publicado en la prestigiosa revista Cell. Los investigadores usaron láseres para estimular las neuronas sensoriales que inervan el intestino en ratones, lo que produjo sensaciones gratificantes que los roedores trabajaron afanosamente para poderlas experimentar de nuevo. Esta estimulación con láser también aumentaba los niveles de dopamina, un neurotransmisor muy involucrado en el estado de ánimo y el sentido de autorecompensa. Es decir, a pesar de que estas neuronas están fuera del cerebro, se ajustan perfectamente a la definición de neuronas de recompensa que impulsan la motivación y aumentan el placer.

Además de dar un sustrato científico a la sensación que experimentamos asociada al placer de una buena comida, estas dos aportaciones pueden ayudar a entender mejor cómo funciona la estimulación del nervio vago en el tratamiento de la epilepsia y la depresión, o la dieta cetógena en el tratamiento de la epilepsia. 

Para saber más:

Kaelberer, M. M., et al. (2018). A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science (New York, N.Y.), 361(6408). http://doi.org/10.1126/science.aat5236

Han, W., et al. (2018). A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell. http://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049