¿Hay algún factor predictor que indique que la dieta cetógena no va a ser útil?

Las terapias dietéticas cetogénicas (KDT, por sus siglas en inglés), que incluyen las dietas cetogénicas de triglicéridos de cadena media (MCT) y las dietas cetogénicas modificadas y el tratamiento de bajo índice glucémico (LGIT, por sus siglas en inglés), son un grupo de dietas altas en grasas y bajas en carbohidratos que se han utilizado eficazmente ofreciendo opciones de tratamiento para personas con epilepsia resistente a fármacos por más de 100 años. 

Con excepción de los trastornos metabólicos específicos (síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 [GLUT1] y deficiencia del complejo de piruvato deshidrogenasa), no se conocen predictores precisos de la respuesta a las KDT.

Los KDT son terapias que demandan recursos intensivos, requieren restricción dietética y pueden causar efectos secundarios adversos. La capacidad de predecir la respuesta a los KDT permitiría la selección de recursos dietéticos y otros recursos médicos limitados, priorizando a aquellos que tienen más probabilidades de responder y, por lo tanto, promover un tratamiento dietético más temprano en el curso de la epilepsia.

A este fin, un grupo de investigadores británicos y australianos han estudiado en detalle el genoma de 112 niños no respondedores comparándolos con 123 respondedores. Sus resultados han sido publicados en la revista Epilepsia.

El análisis genético encontró que las variaciones en un alelo menor de rs12204701 está asociado con una respuesta deficiente (<50% de reducción de ataques) a KDT a los 3 meses seguidos.

Se postula que las alteraciones del alelo rs12204701 altera el funcionamiento de un importante gen próximo, el CDYL, que es fundamental para el mecanismo de mantenimiento de la identidad celular y que se ha implicado en trastornos de la migración neuronal y el desarrollo de epilepsia en ratones.

Para saber más:

1. Schoeler NE, Leu C, Balestrini S, et al. Genome-wide association study: Exploring the genetic basis for responsiveness to ketogenic dietary therapies for drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2018;2:CD001903–CD001910. 

http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14516

Descubierta la autopista de la información que une cerebro e intestinos.

El intestino humano contiene más de 100 millones de neuronas, constituyendo prácticamente un cerebro en sí mismo, nuestro llamado “Segundo cerebro”.  Y, de hecho, el intestino habla continuamente con el cerebro. Todos hemos experimentado esta comunicación que nos avisa puntualmente si tenemos hambre o nos recuerda que hemos comido demasiado…. a través de la liberación de hormonas en el torrente sanguíneo.

Pero además de esta comunicación relativamente lenta a través de hormonas, un nuevo estudio revela que el intestino tiene una conexión mucho más directa y rápida con el cerebro a través de un circuito neuronal que le permite transmitir señales en pocos segundos. 

Los hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la obesidad, los trastornos alimentarios e incluso la depresión y el autismo, todos los cuales se han relacionado con un mal funcionamiento del intestino.

Las células enteroendocrinas, que revisten el revestimiento del intestino y producen hormonas que estimulan la digestión y suprimen el hambre, tienen prolongaciones que se asemejan a las sinapsis que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí. Si realmente pudieran comunicarse con el cerebro usando señales eléctricas, como lo hacen las neuronas, tendrían que enviar las señales a través del nervio vago, que viaja desde el tronco encefálico a las vísceras y el intestino.

Así lo han demostrado los autores del reciente artículo publicado en la prestigiosa revista Science, inyectando un virus fluorescente de la rabia, que se transmite a través de las sinapsis neuronales, en el colon de ratones y esperaron a que las células enteroendocrinas y sus pares se iluminaran. En una placa de Petri, las células enteroendocrinas se extendieron a las neuronas vagales y formaron conexiones sinápticas entre sí.

Las células enteroendocrinas incluso utilizaron el glutamato, el más importante neurotransmisor excitador, involucrado en el olfato y el gusto, y que las neuronas vagales recuperaron en 100 milisegundos, más rápido que un parpadeo. Eso es mucho más rápido de lo que las hormonas pueden viajar desde el intestino hasta el cerebro a través del torrente sanguíneo.

Hay algunas ventajas obvias para la señalización superrápida del cerebro-intestino, como la detección de toxinas y veneno, pero puede haber otras ventajas para detectar el contenido de nuestras tripas en tiempo real.

Las pistas adicionales sobre cómo las células sensoriales intestinales nos benefician hoy se encuentran en un estudio separado, publicado en la prestigiosa revista Cell. Los investigadores usaron láseres para estimular las neuronas sensoriales que inervan el intestino en ratones, lo que produjo sensaciones gratificantes que los roedores trabajaron afanosamente para poderlas experimentar de nuevo. Esta estimulación con láser también aumentaba los niveles de dopamina, un neurotransmisor muy involucrado en el estado de ánimo y el sentido de autorecompensa. Es decir, a pesar de que estas neuronas están fuera del cerebro, se ajustan perfectamente a la definición de neuronas de recompensa que impulsan la motivación y aumentan el placer.

Además de dar un sustrato científico a la sensación que experimentamos asociada al placer de una buena comida, estas dos aportaciones pueden ayudar a entender mejor cómo funciona la estimulación del nervio vago en el tratamiento de la epilepsia y la depresión, o la dieta cetógena en el tratamiento de la epilepsia. 

Para saber más:

Kaelberer, M. M., et al. (2018). A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science (New York, N.Y.), 361(6408). http://doi.org/10.1126/science.aat5236

Han, W., et al. (2018). A Neural Circuit for Gut-Induced Reward. Cell. http://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.049

¿Cómo influyen los padres en el sueño de su hijo con epilepsia?

El sueño es esencial para los humanos, en especial para el crecimiento y desarrollo de los niños. La falta de sueño o el sueño no adecuado se asocian a un mayor riesgo de obesidad y problemas emocionales y de conducta. Los médicos suelen confiar en que los padres reconozcan las dificultades en el sueño, pero múltiples estudios indican que la mayoría de los padres no son plenamente conscientes de lo que es un patrón de sueño normal. 

El sueño es especialmente importante en los niños con epilepsia, puesto que se asocia con el control de crisis y los síntomas psiquiátricos, así como la calidad de vida general del niño. Por eso es muy importante que los padres de estos niños conozcan las necesidades de sueño de sus hijos y puedan reconocer posibles trastornos del sueño. 

Un estudio de la Universidad Nacional del Taiwan en colaboración con el Hospital Universitario Nacional de Taiwan, publicado en la revista Sleep, ha profundizado en este aspecto. El objetivo del estudio fue el examinar en un grupo de niños con epilepsia, la relación entre el conocimiento que tenían las madres sobre el sueño infantil y la calidad, cantidad y variabilidad del sueño en sus niños. 

Para llevar a cabo este estudio, los científicos utilizaron una muestra de 112 niños con epilepsia de entre 1,5 y 6 años, que durante una semana llevaron una pulsera electrónica inteligente, con el objetivo de evaluar la duración y variabilidad del sueño. Por otro lado, las madres completaron unos cuestionarios sobre el sueño de sus niños. 

De media, las madres contestaron correctamente un 30,5% de las preguntas sobre los hábitos de sueño, y solo el 5,3% de las madres contestaron la mitad o más cuestiones correctamente. El conocimiento sobre el sueño resultó ser independiente del nivel de estudios de la madre y de si tenía hijos mayores. Llamaba la atención la falta de conocimiento sobre, por ejemplo, los sueños, los trastornos respiratorios asociados al sueño y las cantidades de sueño adecuadas para niños y adolescentes. 

Después de tener en cuenta factores como la edad de los niños, el género, si compartían o no cama, y variables clínicas y médicas sobre la epilepsia, se concluyó que el conocimiento escaso sobre el sueño se relacionaba con mayores alteraciones del sueño y más variabilidad de la duración del sueño para el individuo. 

El estudio también concluyó que los niños con epilepsia tienen mayores dificultades en conseguir un sueño adecuado frente a los niños en las mismas edades sin epilepsia: un 93,7% de los niños que participaron en el estudio presentaban alteraciones del sueño clínicamente relevantes, frente al 78,8% de los niños sin epilepsia. Además, estudios anteriores ya indicaron que los niños con epilepsia tienen horarios de sueño más irregulares y de media duermen 50 minutos menos que los niños sin epilepsia. 

El estudio concluye que, en la muestra estudiada, el conocimiento de los padres sobre el sueño en niños, es manifiestamente mejorable, y que estas carencias en el conocimiento sobre las facetas del sueño en niños, se asocia en niños con epilepsia con un sueño de peor calidad y más variable. Esta situación pone de manifiesto la necesidad de disponer de más recursos educativos para padres sobre el sueño en niños, poniendo especial énfasis en la duración recomendada del sueño para niños en diferentes estadíos de desarrollo, y en los síntomas de los trastornos del sueño comórbidos con la epilepsia más comunes. 

Para saber más

1. Tsai S-Y, et al. Sleep in Children with Epilepsy: The Role of Maternal Knowledge of Childhood Sleep. Sleep. Epub 2018 Aug 22. 

https://academic.oup.com/sleep/advance-article/doi/10.1093/sleep/zsy157/5077591

Efectos de los fármacos antiepilépticos en la sexualidad masculina

La incidencia de disfunción sexual en pacientes varones con epilepsia es alrededor de 5 veces mayor que en personas sanas y las tasas de fertilidad son solo de un tercio a la mitad de la tasa en personas sanas. Varios estudios han demostrado que tanto las crisis epilépticas como los fármacos utilizados para controlarlas, especialmente los más antiguos, ejercen un efecto complejo sobre las hormonas sexuales masculinas, los órganos reproductivos y la función sexual, que lleva a una disminución de la fertilidad en los hombres con epilepsia. Los estudios clínicos también han observado que las descargas epileptiformes especialmente en la epilepsia del lóbulo temporal, pueden interferir directamente con la función del hipotálamo y su influencia en los órganos sexuales, que puede causar anomalías en la secreción de hormonas sexuales y conducir a una disfunción sexual, afectando indirectamente la calidad de los espermatozoides.

Un reciente estudio publicado en la revista Epilepsia ha analizado la influencia de los FAEs  lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina en la sexualidad masculina en 38 pacientes chinos con crisis convulsivas o crisis bilaterales tónico-clónicas.

En este estudio, la tasa de matrimonio y la tasa de natalidad de los pacientes adultos varones con epilepsia fueron significativamente más bajos que los del grupo de controles sanos. La calidad del semen de los pacientes del estudio era inferior a la de los varones sanos del grupo control incluso antes del tratamiento. Los hallazgos reportados sugieren que las convulsiones pueden conducir a una disminución de la calidad del semen en comparación con controles sanos, pero no tienen un efecto significativo sobre la función eréctil, la eyaculación precoz u hormonas sexuales.

Los FAEs, oxcarbazepina, levetiractam y lamotrigina no tuvieron un efecto significativo negativo sobre la función sexual y las hormonas sexuales. Incluso la oxcarbazepina se correlacionó con la mejora en la velocidad de avance y la tasa de supervivencia espermática. El tratamiento con levetiracetam y lamotrigina mostraron una mejora notable en la calidad del semen, pero sin llegar a alcanzar significación estadística.

Si bien estos hallazgos invitan al optimismo, han de ser evaluados con precaución dado el bajo número de pacientes testado, pero subrayan el perfil más positivo de los FAEs que tienen un menor impacto metabólico y endocrinológico. En todo caso es conveniente siempre consultar a un especialista ante esta problemática.

Para saber más:

Wu D, et al. The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy. Epilepsia. 2018;59:1344–1350. http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14450

Terapia génica fetal en enfermedad de Gaucher, ¿una realidad futurista a corto plazo?

Un reciente estudio publicado en Nature Medicine demuestra que la terapia génica fetal podría ser utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, que causa neurodegeneración y epilepsia mioclónica progresiva con fotosensibilidad. Este estudio pionero podría abrir nuevas posibilidades de intervención temprana en trastornos del neurodesarrollo y en el tratamiento de las enfermedades metabólicas de depósito.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo raro y potencialmente mortal. Su incidencia es de alrededor de 1/40.000 a 1/60.000 nacimientos en la población general.

Aún así es la enfermedad de depósito en los lisosomas más común. Los lisosomas son los organelos encargados de la digestión celular. En la enfermedad de Gaucher hay una deficiencia hereditaria de una enzima, la glucocerebrosidasa lisosomal debido a mutaciones homocigotas (en los dos padres) del gen de la glucosilceramidasa (GBA). Como resultado se produce una acumulación generalizada de sustancias que las células no pueden procesar y que terminan dañando múltiples sistemas del cuerpo: pulmones, hígado, bazo, médula ósea…

Una variedad cursa como una enfermedad neurodegenerativa y puede presentarse como una epilepsia mioclónica progresiva. La gravedad de la afectación de estos órganos es variable según la naturaleza de la mutación. Existen formas leves que tienen un inicio más tardío, progresan gradualmente y responden bien a la terapia de reemplazo enzimático. Sin embargo existe otra forma de inicio infantil que conlleva una grave afectación del sistema nervioso y que actualmente es intratable debido a que la enzima no puede atravesar la barrera hematoencefálica y por tanto no puede llegar hasta el cerebro. Es precisamente esta forma de la enfermedad a la que se dirige el estudio.

Los investigadores utilizaron ratones en los que se reproduce la enfermedad que se inicia en la infancia. Inyectaron un vector de adenovirus que contiene el gen GBA humano en el cerebro de fetos de ratones aún no nacidos.

Esta intervención consiguió detener el proceso de neurodegeneración y reducir la neuroinflamación en los ratones afectados, lo que resultó en una mejora de lasupervivencia y la función motora tras el nacimiento. El mismo procedimiento efectuado en ratones ya nacidos también consiguió mejorar el trastorno neurodegenerativo pero fue menos efectivo que cuando se realizó en edad fetal. Con ambos procedimientos, los ratones aún mostraban el daño de la enfermedad en las vísceras, ya que la terapia génica iba selectivamente dirigida a restablecer la normalidad en su sistema nervioso. Por contra, la inyección intravenosa neonatal resultó en una mejora de la neuropatología y de la prevención del daño visceral. Incluso mejoró la patología pulmonar, que ni siquiera es detenida por la terapia de reemplazo enzimático.

También se han llevado a cabo inyecciones del gen en cerebros fetales de macaco, con buenos resultados provisionales. Aunque prometedoras, el desarrollo de estas terapias se enfrenta a retos como la necesidad de disponer de dianas terapéuticas concretas y adecuadas, la disponibilidad de un diagnóstico genético intraútero certero y por supuesto, la salud de la madre. 

La terapia génica fetal puede llegar a ser tecnológicamente factible y ser el tratamiento de elección en el caso de ciertas enfermedades genéticas. Parece que los próximos esfuerzos se van a centrar en el tratamiento de la atrofia muscular espinal. Esperemos que pronto se puedan diseñar terapias similares para otras enfermedades de depósito con deficiencia en un solo gen, como la enfermedad de Lafora.

Para saber más:

1. Massaro G, et al. Fetal gene therapy for neurodegenerative disease of infants. Nat Med. Epub 2018 Jul 16.

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=30013199&retmode=ref&cmd=prlinks

2.-Roshan Lal T & Sidransky E. The Spectrum of Neurological Manifestations Associated with Gaucher Disease. Diseases. Multidisciplinary Digital Publishing Institute; 2017;5:10. doi: 10.3390/diseases5010010.

Efecto protector del ácido fólico en el desarrollo verbal de niños de madres con epilepsia

El folato o ácido fólico es una vitamina B importante para el desarrollo normal del cerebro. Su uso en el periodo periconcepcional se ha recomendado en todas las mujeres con clara eficacia con la disminución de malformaciones como la espina bífida. Muchos fármacos antiepilépticos (FAEs) interactúan con el metabolismo del folato y se han asociado con folato plasmático reducido, y existe una evidencia creciente de una asociación positiva entre el estado del folato en la madre durante el embarazo y el resultado del neurodesarrollo en la descendencia. Sin embargo, pocos estudios han examinado si la administración de suplementos de ácido fólico también protege contra el deterioro del neurodesarrollo después de la exposición a fármacos antiepilépticos en el útero.

En un reciente estudio publicado en Neurology este agosto, llevado a cabo en Noruega, la toma de ácido fólico en el período periconcepcional (al menos 4 semanas antes de la concepción) y el primer trimestre del embarazo se asoció con una gran reducción en el riesgo de retraso del lenguaje en la descendencia de mujeres que toman medicamentos antiepilépticos.

Si una mujer toma medicamentos antiepilépticos y no ha tomado ácido fólico, el riesgo de retraso del lenguaje en la descendencia aumenta entre cuatro y cinco veces en comparación con las mujeres sin epilepsia que no toman ácido fólico. Entre los niños cuyas madres no tomaron ácido fólico, el 34% de los hijos de madres con epilepsia tuvieron un retraso en las habilidades del lenguaje a los 18 meses, en comparación con el 11% de los niños cuyas madres no tenían epilepsia. A los 3 años, el 24% de los hijos de madres con epilepsia tenían un retraso en el lenguaje expresivo, en comparación con el 6% de aquellos con madres sin epilepsia.

Estos hallazgos subrayan la importancia de la toma de ácido fólico en todas las mujeres con intención de quedarse embarazadas, especialmente en el caso de mujeres con epilepsia. Dada la seguridad de la toma de ácido fólico a dosis bajas y la elevada tasa de embarazos no planificados en epilepsia, ver post previo http://www.epilepsiamadrid.com/2017/02/03/la-tasa-de-embarazos-no-planificados-es-inusualmente-alta-en-mujeres-con-epilepsia/, muchos autores recomiendan que todas las mujeres en edad fértil que toman medicamentos antiepilépticos también tomen una dosis baja de ácido fólico (0,4 mg al día) todo el tiempo.

Para saber más:

1.- Husebye, E. S. N., et al. (2018). Verbal abilities in children of mothers with epilepsy. Neurology, 10.1212/WNL.0000000000006073–12. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006073

2.- http://www.epilepsiamadrid.com/2017/02/03/la-tasa-de-embarazos-no-planificados-es-inusualmente-alta-en-mujeres-con-epilepsia/

Doctor….¿pero no es mejor cerrar los ojos ante los estímulos luminosos si tengo epilepsia fotosensible?

En un post previo mencionamos la noticia de que Disney había decidido incluir un aviso a personas con epilepsia fotosensible y trastornos afines en su película Los increíbles 2 tras su estreno en EEUU y tras las protestas de muchas personas en las redes sociales que llegaron a la Epilepsy Foundation.

Comentamos en ese post consejos prácticos sobre qué hacer en estas situaciones, mencionando que la mejor opción ante estos efectos de destellos luminosos potentes o estroboscopios es taparse un ojo.

Muchas han sido las reacciones sobre este post, sorprendidos de que la mejor opción no fuera simplemente cerrar los ojos. Efectivamente parece contraintuitivo, pero está basado en la experiencia clínica con la fotosensibilidad en epilepsia. Cuando se explora la fotosensibilidad en el laboratorio de EEG, las condiciones que más posibilidades tienen de provocar respuestas epileptiformes en el EEG son, por este orden, cuando se estimula justo al cierre ocular, con los ojos cerrados y con los ojos abiertos.

¿A qué se debe esta paradoja? La razón está en que cuando se recibe el impulso de luz justo al cerrar los ojos el cierre de los párpados produce un efecto de difusión de la luz, que se hace más intensa, al tiempo que la ausencia de visión central hace que se estimulen más las vías de la retina periférica, más sensibles a los cambios de luz. También influye el color que dan los párpados a la luz que entra: luz roja, producida por el paso de la luz a través de los finos vasos sanguíneos de los párpados. La  luz roja es más capaz de provocar descargas epileptiformes que la blanca. Este último factor es el que hace que la estimulación con ojos cerrados, se convierta en luz roja y sea más probable causa de descargas epileptiformes o incluso crisis. De ahí que esta estimulación en estas condiciones oculares tenga más posibilidades de causar descargas epileptiformes en el EEG o crisis epilépticas.

¿Cómo influye entonces taparse un ojo? La probabilidad de generar una crisis epiléptica fotosensible depende de la cantidad de corteza cerebral que puede ser “reclutada” por el estímulo. Si es lo suficientemente grande puede generar una crisis epiléptica, típicamente una mioclonía o una ausencia, pero si es lo suficientemente poderoso una convulsión. Las vías visuales van cruzadas (ver figura) de modo que la visión de un solo ojo acaba en regiones distintas y muy separadas de los dos hemisferios cerebrales. Es esta división en el proceso de la información visual lo que hace que al taparse un ojo se reduzca muy drásticamente la cantidad de corteza cerebral, de neuronas que pueden sincronizar fácilmente. 

Por eso, este es el método de elección para personas con fotosensibilidad en caso de encontrarse con estímulos visuales que pudiesen desencadenar una crisis. El taparse el ojo con la mano reduce también el efecto de luz roja que se derivaría de cerrar solo un ojo. Y con el otro ojo se puede buscar el camino para abandonar esa situación potencialmente peligrosa. ¡Y si está viendo una película, le permitirá seguir viéndola de una forma segura!😜

Para saber más:

EEG diagnostic procedures and special investigations in the assessment of photosensitivity”. 

G. Rubboli, J. Parra, S. Seri, T. Takahashi, P. Thomas. EPILEPSIA 2004 (Suppl 1); 45: 

35-39. 

Técnicas de activación en EEG”. A. Soto y J. Parra. En: A. Gil-Nagel, J. Parra, J. Iriarte, AM. Kanner, eds."Manual de EEG " Capítulo 9. McGraw Hill-Interamericana, Madrid 2002, pp: 95-103.