Efectos de los fármacos antiepilépticos en la sexualidad masculina

La incidencia de disfunción sexual en pacientes varones con epilepsia es alrededor de 5 veces mayor que en personas sanas y las tasas de fertilidad son solo de un tercio a la mitad de la tasa en personas sanas. Varios estudios han demostrado que tanto las crisis epilépticas como los fármacos utilizados para controlarlas, especialmente los más antiguos, ejercen un efecto complejo sobre las hormonas sexuales masculinas, los órganos reproductivos y la función sexual, que lleva a una disminución de la fertilidad en los hombres con epilepsia. Los estudios clínicos también han observado que las descargas epileptiformes especialmente en la epilepsia del lóbulo temporal, pueden interferir directamente con la función del hipotálamo y su influencia en los órganos sexuales, que puede causar anomalías en la secreción de hormonas sexuales y conducir a una disfunción sexual, afectando indirectamente la calidad de los espermatozoides.

Un reciente estudio publicado en la revista Epilepsia ha analizado la influencia de los FAEs  lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina en la sexualidad masculina en 38 pacientes chinos con crisis convulsivas o crisis bilaterales tónico-clónicas.

En este estudio, la tasa de matrimonio y la tasa de natalidad de los pacientes adultos varones con epilepsia fueron significativamente más bajos que los del grupo de controles sanos. La calidad del semen de los pacientes del estudio era inferior a la de los varones sanos del grupo control incluso antes del tratamiento. Los hallazgos reportados sugieren que las convulsiones pueden conducir a una disminución de la calidad del semen en comparación con controles sanos, pero no tienen un efecto significativo sobre la función eréctil, la eyaculación precoz u hormonas sexuales.

Los FAEs, oxcarbazepina, levetiractam y lamotrigina no tuvieron un efecto significativo negativo sobre la función sexual y las hormonas sexuales. Incluso la oxcarbazepina se correlacionó con la mejora en la velocidad de avance y la tasa de supervivencia espermática. El tratamiento con levetiracetam y lamotrigina mostraron una mejora notable en la calidad del semen, pero sin llegar a alcanzar significación estadística.

Si bien estos hallazgos invitan al optimismo, han de ser evaluados con precaución dado el bajo número de pacientes testado, pero subrayan el perfil más positivo de los FAEs que tienen un menor impacto metabólico y endocrinológico. En todo caso es conveniente siempre consultar a un especialista ante esta problemática.

Para saber más:

Wu D, et al. The effects of oxcarbazepine, levetiracetam, and lamotrigine on semen quality, sexual function, and sex hormones in male adults with epilepsy. Epilepsia. 2018;59:1344–1350. http://doi.wiley.com/10.1111/epi.14450

Terapia génica fetal en enfermedad de Gaucher, ¿una realidad futurista a corto plazo?

Un reciente estudio publicado en Nature Medicine demuestra que la terapia génica fetal podría ser utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Gaucher, que causa neurodegeneración y epilepsia mioclónica progresiva con fotosensibilidad. Este estudio pionero podría abrir nuevas posibilidades de intervención temprana en trastornos del neurodesarrollo y en el tratamiento de las enfermedades metabólicas de depósito.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo raro y potencialmente mortal. Su incidencia es de alrededor de 1/40.000 a 1/60.000 nacimientos en la población general.

Aún así es la enfermedad de depósito en los lisosomas más común. Los lisosomas son los organelos encargados de la digestión celular. En la enfermedad de Gaucher hay una deficiencia hereditaria de una enzima, la glucocerebrosidasa lisosomal debido a mutaciones homocigotas (en los dos padres) del gen de la glucosilceramidasa (GBA). Como resultado se produce una acumulación generalizada de sustancias que las células no pueden procesar y que terminan dañando múltiples sistemas del cuerpo: pulmones, hígado, bazo, médula ósea…

Una variedad cursa como una enfermedad neurodegenerativa y puede presentarse como una epilepsia mioclónica progresiva. La gravedad de la afectación de estos órganos es variable según la naturaleza de la mutación. Existen formas leves que tienen un inicio más tardío, progresan gradualmente y responden bien a la terapia de reemplazo enzimático. Sin embargo existe otra forma de inicio infantil que conlleva una grave afectación del sistema nervioso y que actualmente es intratable debido a que la enzima no puede atravesar la barrera hematoencefálica y por tanto no puede llegar hasta el cerebro. Es precisamente esta forma de la enfermedad a la que se dirige el estudio.

Los investigadores utilizaron ratones en los que se reproduce la enfermedad que se inicia en la infancia. Inyectaron un vector de adenovirus que contiene el gen GBA humano en el cerebro de fetos de ratones aún no nacidos.

Esta intervención consiguió detener el proceso de neurodegeneración y reducir la neuroinflamación en los ratones afectados, lo que resultó en una mejora de lasupervivencia y la función motora tras el nacimiento. El mismo procedimiento efectuado en ratones ya nacidos también consiguió mejorar el trastorno neurodegenerativo pero fue menos efectivo que cuando se realizó en edad fetal. Con ambos procedimientos, los ratones aún mostraban el daño de la enfermedad en las vísceras, ya que la terapia génica iba selectivamente dirigida a restablecer la normalidad en su sistema nervioso. Por contra, la inyección intravenosa neonatal resultó en una mejora de la neuropatología y de la prevención del daño visceral. Incluso mejoró la patología pulmonar, que ni siquiera es detenida por la terapia de reemplazo enzimático.

También se han llevado a cabo inyecciones del gen en cerebros fetales de macaco, con buenos resultados provisionales. Aunque prometedoras, el desarrollo de estas terapias se enfrenta a retos como la necesidad de disponer de dianas terapéuticas concretas y adecuadas, la disponibilidad de un diagnóstico genético intraútero certero y por supuesto, la salud de la madre. 

La terapia génica fetal puede llegar a ser tecnológicamente factible y ser el tratamiento de elección en el caso de ciertas enfermedades genéticas. Parece que los próximos esfuerzos se van a centrar en el tratamiento de la atrofia muscular espinal. Esperemos que pronto se puedan diseñar terapias similares para otras enfermedades de depósito con deficiencia en un solo gen, como la enfermedad de Lafora.

Para saber más:

1. Massaro G, et al. Fetal gene therapy for neurodegenerative disease of infants. Nat Med. Epub 2018 Jul 16.

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=30013199&retmode=ref&cmd=prlinks

2.-Roshan Lal T & Sidransky E. The Spectrum of Neurological Manifestations Associated with Gaucher Disease. Diseases. Multidisciplinary Digital Publishing Institute; 2017;5:10. doi: 10.3390/diseases5010010.

Efecto protector del ácido fólico en el desarrollo verbal de niños de madres con epilepsia

El folato o ácido fólico es una vitamina B importante para el desarrollo normal del cerebro. Su uso en el periodo periconcepcional se ha recomendado en todas las mujeres con clara eficacia con la disminución de malformaciones como la espina bífida. Muchos fármacos antiepilépticos (FAEs) interactúan con el metabolismo del folato y se han asociado con folato plasmático reducido, y existe una evidencia creciente de una asociación positiva entre el estado del folato en la madre durante el embarazo y el resultado del neurodesarrollo en la descendencia. Sin embargo, pocos estudios han examinado si la administración de suplementos de ácido fólico también protege contra el deterioro del neurodesarrollo después de la exposición a fármacos antiepilépticos en el útero.

En un reciente estudio publicado en Neurology este agosto, llevado a cabo en Noruega, la toma de ácido fólico en el período periconcepcional (al menos 4 semanas antes de la concepción) y el primer trimestre del embarazo se asoció con una gran reducción en el riesgo de retraso del lenguaje en la descendencia de mujeres que toman medicamentos antiepilépticos.

Si una mujer toma medicamentos antiepilépticos y no ha tomado ácido fólico, el riesgo de retraso del lenguaje en la descendencia aumenta entre cuatro y cinco veces en comparación con las mujeres sin epilepsia que no toman ácido fólico. Entre los niños cuyas madres no tomaron ácido fólico, el 34% de los hijos de madres con epilepsia tuvieron un retraso en las habilidades del lenguaje a los 18 meses, en comparación con el 11% de los niños cuyas madres no tenían epilepsia. A los 3 años, el 24% de los hijos de madres con epilepsia tenían un retraso en el lenguaje expresivo, en comparación con el 6% de aquellos con madres sin epilepsia.

Estos hallazgos subrayan la importancia de la toma de ácido fólico en todas las mujeres con intención de quedarse embarazadas, especialmente en el caso de mujeres con epilepsia. Dada la seguridad de la toma de ácido fólico a dosis bajas y la elevada tasa de embarazos no planificados en epilepsia, ver post previo http://www.epilepsiamadrid.com/2017/02/03/la-tasa-de-embarazos-no-planificados-es-inusualmente-alta-en-mujeres-con-epilepsia/, muchos autores recomiendan que todas las mujeres en edad fértil que toman medicamentos antiepilépticos también tomen una dosis baja de ácido fólico (0,4 mg al día) todo el tiempo.

Para saber más:

1.- Husebye, E. S. N., et al. (2018). Verbal abilities in children of mothers with epilepsy. Neurology, 10.1212/WNL.0000000000006073–12. http://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006073

2.- http://www.epilepsiamadrid.com/2017/02/03/la-tasa-de-embarazos-no-planificados-es-inusualmente-alta-en-mujeres-con-epilepsia/

Doctor….¿pero no es mejor cerrar los ojos ante los estímulos luminosos si tengo epilepsia fotosensible?

En un post previo mencionamos la noticia de que Disney había decidido incluir un aviso a personas con epilepsia fotosensible y trastornos afines en su película Los increíbles 2 tras su estreno en EEUU y tras las protestas de muchas personas en las redes sociales que llegaron a la Epilepsy Foundation.

Comentamos en ese post consejos prácticos sobre qué hacer en estas situaciones, mencionando que la mejor opción ante estos efectos de destellos luminosos potentes o estroboscopios es taparse un ojo.

Muchas han sido las reacciones sobre este post, sorprendidos de que la mejor opción no fuera simplemente cerrar los ojos. Efectivamente parece contraintuitivo, pero está basado en la experiencia clínica con la fotosensibilidad en epilepsia. Cuando se explora la fotosensibilidad en el laboratorio de EEG, las condiciones que más posibilidades tienen de provocar respuestas epileptiformes en el EEG son, por este orden, cuando se estimula justo al cierre ocular, con los ojos cerrados y con los ojos abiertos.

¿A qué se debe esta paradoja? La razón está en que cuando se recibe el impulso de luz justo al cerrar los ojos el cierre de los párpados produce un efecto de difusión de la luz, que se hace más intensa, al tiempo que la ausencia de visión central hace que se estimulen más las vías de la retina periférica, más sensibles a los cambios de luz. También influye el color que dan los párpados a la luz que entra: luz roja, producida por el paso de la luz a través de los finos vasos sanguíneos de los párpados. La  luz roja es más capaz de provocar descargas epileptiformes que la blanca. Este último factor es el que hace que la estimulación con ojos cerrados, se convierta en luz roja y sea más probable causa de descargas epileptiformes o incluso crisis. De ahí que esta estimulación en estas condiciones oculares tenga más posibilidades de causar descargas epileptiformes en el EEG o crisis epilépticas.

¿Cómo influye entonces taparse un ojo? La probabilidad de generar una crisis epiléptica fotosensible depende de la cantidad de corteza cerebral que puede ser “reclutada” por el estímulo. Si es lo suficientemente grande puede generar una crisis epiléptica, típicamente una mioclonía o una ausencia, pero si es lo suficientemente poderoso una convulsión. Las vías visuales van cruzadas (ver figura) de modo que la visión de un solo ojo acaba en regiones distintas y muy separadas de los dos hemisferios cerebrales. Es esta división en el proceso de la información visual lo que hace que al taparse un ojo se reduzca muy drásticamente la cantidad de corteza cerebral, de neuronas que pueden sincronizar fácilmente. 

Por eso, este es el método de elección para personas con fotosensibilidad en caso de encontrarse con estímulos visuales que pudiesen desencadenar una crisis. El taparse el ojo con la mano reduce también el efecto de luz roja que se derivaría de cerrar solo un ojo. Y con el otro ojo se puede buscar el camino para abandonar esa situación potencialmente peligrosa. ¡Y si está viendo una película, le permitirá seguir viéndola de una forma segura!😜

Para saber más:

EEG diagnostic procedures and special investigations in the assessment of photosensitivity”. 

G. Rubboli, J. Parra, S. Seri, T. Takahashi, P. Thomas. EPILEPSIA 2004 (Suppl 1); 45: 

35-39. 

Técnicas de activación en EEG”. A. Soto y J. Parra. En: A. Gil-Nagel, J. Parra, J. Iriarte, AM. Kanner, eds."Manual de EEG " Capítulo 9. McGraw Hill-Interamericana, Madrid 2002, pp: 95-103. 

Actualización 2018 de las recomendaciones para el uso de las dietas cetógenas en el tratamiento de la epilepsia infantil

Las terapias dietéticas cetogénicas (TDC) son tratamientos efectivos no farmacológicos consolidados en epilepsia infantil intratable. 

Existen ensayos preliminares que describen los beneficios potenciales de estas dietas para afecciones distintas de la epilepsia como el trastorno del espectro autista, la enfermedad de Alzheimer, la migraña, los tumores cerebrales y la lesión cerebral traumática.

Actualmente hay cuatro dietas principales: La dieta cetógena (DC) clásica, la Dieta Atkins modificada (DAM), la dieta de triglicéridos de cadena media (MCT) y el tratamiento de índice glucémico bajo (LGIT). Hasta la fecha, se han realizado cuatro ensayos aleatorizados y controlados (tres con evidencia de Clase III, uno con evidencia de Clase II, en una escala en el que la Clase I es la evidencia más contrastada) focalizándose en la eficacia de la dieta comparada con terapia con otros FAEs o con brazo placebo, que han llevado al reconocimiento de las TDCs como métodos válidos de tratamiento probados científicamente. 

Durante muchos años las TDC se implementaron de manera diferente en todo el mundo debido a la falta de protocolos consistentes. En 2009, se publicó una guía de consenso de expertos para el manejo de niños en TDC, centrándose en temas como la selección de pacientes y su seguimiento. Esta guía ha sido muy útil al delinear protocolos de vanguardia, estandarizar dietas para ensayos clínicos multicéntricos e identificar áreas de controversia e incertidumbre para futuras investigaciones. 

Ahora, una década más tarde, los autores de esta guía presentan una versión actualizada con autores adicionales, para incluir investigaciones recientes, especialmente con respecto a otros tratamientos dietéticos, aclarando las indicaciones de uso, los efectos secundarios durante el inicio y el uso continuo, valor de los suplementos, y métodos de interrupción de TDC.

Esta declaración de consenso representa el segundo esfuerzo internacional para identificar aspectos comunes en el uso clínico de TDC. Al igual que con la primera guía de consenso, se alcanzó acuerdo en la mayoría de los principales problemas tanto para elegir los mejores candidatos para TDC, aconsejar a las familias antes de comenzar, considerar las iniciaciones ambulatorias y la suplementación básica. También hubo consenso sobre la mayoría de los aspectos del tratamiento de los niños con TDC en lo que respecta a la frecuencia de visitas clínicas, la nutrición, los valores de laboratorio, los posibles efectos secundarios y la interrupción final. Las áreas de variabilidad incluyen principalmente suplementos (citratos orales, vitamina D, selenio), uso en niños con lesiones accesibles quirúrgicamente y si ciertas pruebas deben realizarse de forma rutinaria (por ejemplo, estudios radiológicos para detectar osteopenia, ultrasonido renal, ECG, cetonas en suero y EEG). Los principales cambios desde la encuesta de consenso anterior incluyen menos centros que implementan ayuno al inicio de DC, crecimiento en evidencia de las dietas alternativas (DAM y LGIT), especialmente para adolescentes, recomendación para un enfoque de DC clásico no en ayuno solo para niños menores de 2 años, inclusión de una visita de seguimiento de 1 mes y aclaraciones de las indicaciones ideales para el uso de TDC.

Para saber más

1. Kossoff EH, et al. Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia Open. 2018;3:175–192. 

http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=29881797&retmode=ref&cmd=prlinks

Epilepsia mucho más que crisis…¿Tienen las personas con epilepsia un mayor riesgo de muerte no natural?

El hablar de la muerte siempre es un tema incómodo, lleno de tabúes y prejuicios, pero no por ello menos importante y ciertamente inexorable para todos. Si bien el centro de atención de la epileptología académica se ha enfocado intensamente en los casos de muerte súbita inesperada en epilepsia o SUDEP, esta atención ciertamente merecida, puede haber distraído del mayor problema de la mortalidad asociada a la epilepsia porque SUDEP representa menos de la mitad de las muertes por epilepsia.

Un nuevo estudio publicado en JAMA Neurology pinta una imagen perturbadora y preocupante del lado oscuro y tabú de la epilepsia en nuestra sociedad, ya que sus hallazgos muestran que las personas con epilepsia pueden tener un mayor riesgo de muertes no naturales en comparación con las personas sin epilepsia.

El riesgo absoluto de muerte no natural es bastante pequeño, de 0,3-0,5 %, según los nuevos hallazgos, pero el estudio encontró que las personas con epilepsia tienen hasta 5 veces más probabilidades de morir debido a una intoxicación accidental por medicamentos y hasta 3 veces más probabilidades de morir por una sobredosis intencional de medicamentos en comparación con personas sin epilepsia.

Los hallazgos se basan en un gran estudio poblacional de cohortes realizado en el Reino Unido. Estos resultados llaman a los profesionales de la salud que tratan a personas con epilepsia para reforzar la atención a otras enfermedades que pueden acompañar a la epilepsia como depresión, ansiedad y abuso de sustancias, y monitorizar con más detalle el uso de varios medicamentos, incluidos opiáceos y psicotrópicos, que los pacientes pueden estar tomando.

Un gran reto se perfila en este artículo para los sistemas de salud….¿cómo reducimos la mortalidad por epilepsia más allá del aparente control de las crisis? Las soluciones son complejas y multidiscipliniarias ya que pasarían cerrar todas las brechas aún existentes en el tratamiento integral de los aspectos no sólo médicos sino también sociales de la epilepsia.

Para saber más:

1. Gorton HC, et al. Risk of Unnatural Mortality in People With Epilepsy. JAMA Neurol. Epub 2018 Apr 9.:1–3.

http://archneur.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jamaneurol.2018.0333

http://www.epilepsiamadrid.com/2017/06/17/nuevo-estudio-epidemiologico-en-suecia-atribuye-a-sudep-mas-de-un-tercio-de-la-mortalidad-ocurrente-en-edad-pediatrica/

¿Mal de la memoria? Quizás es buena idea reducir el consumo de sal…

Hace tiempo que se sabe que una dieta rica en sal no es saludable debido a que promueve la hipertensión, la enfermedad cerebrovascular, el accidente cerebrovascular y el deterioro cognitivo. 

Recientemente se ha descubierto otro mecanismo por el que la sal puede dañar nuestro cerebro. El estudio publicado en la prestigiosa revista Nature Neuroscience muestra como una dieta alta en sal 

causó cambios en los intestinos de los ratones que condujeron a una reducción de flujo sanguíneo cerebral de hasta un 25 % en 8 semanas y a un deterioro cognitivo ya a las 12 semanas. Se postula que la sal produce este efecto no ya por su efecto sobre la tensión arterial, elevándola, sino tras la activación de las células T en el intestino, cuya producción de una citoquina inhibe la liberación de óxido nítrico (NO) en el endotelio cerebral, reduciendo el flujo sanguíneo cerebral.

Afortunadamente, el deterioro cognitivo observado en los ratones sometidos a dietas con elevado contenido en sal fue reversible, tras 4 semanas con la dieta normal en sal.

Esta es la evidencia más clara hasta el momento de que un cambio en la función cerebrovascular o la salud puede afectar directamente la forma en que el cerebro puede funcionar.

Si bien es cierto que el exceso de sal en la dieta de estos ratones es muy superior a la que es habitual en humanos (8% frente al 0,2%), como suele suceder en estudios con animales de laboratorio, constituye otro ejemplo más de la conexión entre nuestro cerebro principal y nuestro “segundo cerebro”, los intestinos y todo su entramado neuronal. Este estudio es posiblemente la evidencia más clara hasta el momento de que un cambio en la dieta tiene su influencia en la función cerebrovascular y puede afectar negativa y directamente el funcionamiento cerebral.

Para saber más: 

Faraco G, eal. Dietary salt promotes neurovascular and cognitive dysfunction through a gut-initiated TH17 response. Nat Neurosci. Springer US; Epub 2018 Jan 12.:1–18. http://dx.doi.org/10.1038/s41593-017-0059-z