Nuestro sistema digestivo posee
muchísimas conexiones nerviosas que regulan su funcionamiento, tal que se ha
llegado a denominar “nuestro segundo
cerebro”. La influencia de nuestras vísceras en nuestro comportamiento van
más allá de la sensación placentera que causa una buena comida o la reflejada en
la común expresión “tener un
comportamiento visceral”. De hecho, las conexiones entre ambos cerebros son objeto de intenso estudio
desde hace varios años y se han convertido en un importante objetivo
terapéutico en busca de nuevos tratamientos.
Recientemente un artículo publicado en la
revista Nature, ha identificado un vínculo
directo entre nuestra flora intestinal y la presencia de cavernomas cerebrales,
malformaciones vasculares que causan epilepsia con mucha frecuencia.
Los investigadores han llegado a la
conclusión de que las bacterias del microbioma intestinal (las bacterias que
habitualmente residen en nuestros intestinos) influyen en la formación de
cavernomas cerebrales. Los cavernomas o hemagiomas cavernosos son ovillos de
vasos sanguíneos anormales, que contienen sangre en distintos estadios de
trombosis y que son una causa frecuente de crisis epilépticas, y pueden sangrar
y causar déficits neurológicos focales. Son el segundo tipo más común de lesión
vascular en el sistema nervioso central, comprendiendo el 10% -15% de todas las
malformaciones vasculares y están asociados con crisis en el 40-70% de los
casos.
Hasta ahora se conocía que los cavernomas
se pueden producir de forma esporádica, en cuyo caso se suele tener una única
malformación y que aproximadamente el 20% de los casos se debe a una forma de cavernoma
familiar. Estos pacientes pueden desarrollar hasta cientos de cavernomas. Que
sea familiar indica un marcado componente genético, pero uno de los misterios
del cavernoma familiar es que incluso en pacientes con las mismas mutaciones,
el curso clínico es muy variable, mucho más que en otras enfermedades genéticas.
Un paciente puede no tener lesiones a los 70 años, mientras que otro con la misma
mutación puede tener cientos de ellas a los 10 años de vida. Estos hechos
apuntan hacia componentes ambientales muy importantes.
Gracias a dos observaciones fortuitas, el
equipo ha llegado a la conclusión de que la exposición a lipopolisacáridos
(LPS) de bacterias gram negativas del intestino puede provocar la enfermedad en
ratones que llevan las mismas mutaciones que las que causan la enfermedad en
humanos. Esto puede explicar la gran variabilidad clínica entre pacientes con
la misma mutación, y abre la puerta para nuevas terapias preventivas que
involucren la modificación del microbioma.
Todo empezó cuando el laboratorio con los
ratones con predisposición a desarrollar cavernomas cambió de edificio. Al
continuar los experimentos, que incluían la inyección intraperitoneal de
tamoxifen para inducir la expresión de genes mutantes, estos ratones no
desarrollaron cavernomas como era de esperar.
Observaron que los que sí desarrollaron
lesiones también tenias abscesos peritoneales, que probablemente se debían a
que la aguja de tamoxifen había pasado accidentalmente por el intestino. Esto
fue una gran pista, ya que no podía ser fruto de la casualidad.
Encontraron que el responsable de este
efecto era el lipopolisacárido de membrana producido por la bacteria gram
negativa, Bacteroides fragilis. Después
inyectaron LPS en los ratones mutantes resistentes a cavernomas del nuevo
edificio, que entonces sí desarrollaron lesiones. Todavía no se sabe qué era
diferente de ambos edificios, pero podría ser que el nuevo edificio estaba más
limpio y tenía menos fuentes de B.fragilis.
Los cavernomas se forman en el cerebro
debido a mutaciones heredadas o adquiridas en cualquiera de estos 3 genes:
KRIT1, CCM2 o PDCD10. Estos tres genes codifican cada uno para distintos
componentes de las células endoteliales cerebrales. Este complejo inhibe la vía
de señalización del gen MEKK3, que regula el desarrollo vascular. Si el
complejo no es funcional debido a una mutación en cualquiera de los tres genes,
eso lleva a una activación excesiva de la vía MEKK3 y el desarrollo de
malformaciones vasculares.
LPS interacciona con el receptor TLR4 del
sistema inmune innato para producir inflamación y otras respuestas celulares de
defensa. TLR4 se encuentra en la superficie de células de mamíferos, incluidas
las del endotelio vascular cerebral. Variantes de TLR4 habían aparecido
previamente en un estudio genómico de pacientes con cavernoma familiar como un
factor de susceptibilidad a la enfermedad. Al bajar el nivel de TLR4 en ratones
mutantes pudieron reducir el desarrollo de lesiones en gran medida, indicando
así que LPS actúa a través de TLR4.
El modelo propuesto por los
investigadores es que las bacterias intestinales liberan LPS, que entra en el
torrente sanguíneo y activan TLR4 en la superficie de los vasos sanguíneos en
el cerebro. La señal de TLR4 entonces induce la señal de MEKK3. El LPS en
pequeñas cantidades normalmente no lleva a malformaciones vasculares, porque en
este complejo que regula las células endoteliales se inhibe la vía MEKK3. Pero
cuando uno de los genes está mutado, ya no hay inhibición de MEKK3, y la
exposición a LPS puede causar la proliferación de estos cavernomas.
Lo que se piensa que pasa en personas con
la forma familiar de la enfermedad, que nacen con una copia mutada de un gen
que forma el complejo CCM, es que las células funcionan bien siempre que la
otra copia funcione. A lo largo de la vida, en un número de células endoteliales,
se puede inactivar la última copia funcional del gen, y entonces esa célula
será deficiente para el complejo CCM, y es cuando se empezaría a desarrollar la
enfermedad.
En cuanto a las grandes diferencias en
manifestaciones clínicas en personas con la misma mutación, probablemente se
deban a diferencias en el microbioma. Si se caracterizan estas diferencias y se
identifican las bacterias que tienen una función protectora, se podría ayudar a
alguien con la mala suerte de tener una población microbiana negativa, tratarles
con antibióticos o un transplante fecal para proporcionarles una flora
intestinal diferente. Podría ser una terapia para toda la vida, y una fuente de
esperanza para aquellas personas con cavernomas hereditarios.
En este caso de los cavernomas, la
influencia del segundo cerebro sobre
el primero resulta bien probada y consistente, ya que el microbioma condiciona
la presencia de la molécula que activa al receptor en el endotelio cerebral, y
por tanto la conexión es directa. Habrá que seguir investigando para ver en
cuantas otras enfermedades cerebrales se puede encontrar una relación tan
directa.
Para saber más:
Tang AT et al. Endothelial TLR4 and the
microbiome drive cerebral cavernous malformations. Nature. 2017;545:305–310. http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature22075
Mind-Gut Connection . How the hidden
conversation within our bodies impacts our mood, our choices and our overall
health. Mayer E. Harper Collins, Nueva York 2016.
