¿Influye la luna en la frecuencia de las crisis epilépticas?

Desde tiempos inmemoriales se han atribuido poderosas influencias a la luna. Las fases lunares afectan las mareas, alteran la luminosidad de la noche influyendo los ciclos reproductivos de peces y otros animales marinos. La fascinación que nos causa la luna también ha influido en nuestras ideas sobre la epilepsia. De esta influencia negativa que la luna puede tener sobre nosotros surgió la palabra "lunático", definido como “el que padece locura, no continua, sino por intervalos" (RAE 2001). Esta afectación episódica, ocasional, es lo que ha hecho que, sobre todo en culturas anglosajonas se haya asociado este término con la epilepsia. La primera aparición de la palabra latina original "lunaticus", que significa "de la luna", se encuentra en la Vulgata, la biblia latina del S.V, en un pasaje que probablemente se refiera al caso de un niño que sufría crisis durante la luna llena. De hecho,  gran variedad de culturas antiguas, desde los indígenas Guaraní de Bolivia a las tribus Bantú del este de África, vinculan las fases lunares con la epilepsia. Las primeras constataciones de estas asociaciones datan de la época babilónica y continúan hasta nuestros días y están especialmente arraigadas en los trabajadores sanitarios del mundo occidental. 

Estudios recientes han encontrado que el número de admisiones en Urgencias relacionadas con crisis aumenta considerablemente en los días de luna llena y que la incidencia de muerte súbita en epilepsia (SUDEP) en niños es más alta alrededor de luna llena, seguida de luna creciente y luna nueva.

¿Cómo puede alterar la luna nuestro cerebro? Es improbable que la influencia de la luna en nuestro organismo pueda deberse a su fuerza gravitatoria, dado que su fuerza sobre el cuerpo humano es equivalente a la que haría un mosquito al posarse sobre nosotros. Una explicación alternativa que podría ser más plausible es el efecto de las fases lunares en la luminosidad nocturna. En un estudio reciente de ritmos circadianos en voluntarios sanos se constató que la calidad del sueño se reducía en los días próximos a la luna llena: disminuyeron los niveles de melatonina, muy importante en la regulación del ciclo del sueño, y las personas del estudio necesitaban más tiempo para quedarse dormidos. Se redujo el tiempo total de sueño y la calidad del mismo, con ciclos de sueño más superficiales y, por tanto, menos reparadores. Es posible por tanto, que esta alteración de las crisis epilépticas sea consecuencia de la contribución de las fases de la luna a la luz nocturna, más que las fases de la luna en sí mismas.  

En un trastorno episódico y recurrente como la epilepsia, en la que existe esta facilidad para tener estas crisis sin un precipitante determinado, a veces son estos pequeños, imperceptibles detalles los que pueden llegar a desequilibrar el sistema, añadiendo la última gota que colma el vaso y que termina por desencadenar una crisis.

Para saber más:

1.-Riva MA et al. The disease of the moon: the linguistic and pathological evolution of the English term “lunatic”.J Hist Neurosci 2011;20:65–73.

2-Polychronopoulos P et al. Lunar phases and seizure occurrence: just an ancient legend? Neurology 2006;66:1442–3.

3.- Terra-Bustamante VC et al. Does the lunar phase have an effect on sudden unexpected death in epilepsy? Epilepsy Behav 2009;14:404–6.

4.- Baxendale S & Fisher J. Moonstruck? The effect of the lunar cycle on seizures. Epilepsy Behav 2008;13:549–50.

5.- Cajochen C et al. Evidence that the lunar cycle influences human sleep. Curr Biol 2013;23(15):1485–8.

¿Influyen nuestros alimentos en las medicinas que tomamos?

En general, estamos acostumbrados a tomar nuestras medicinas con las principales comidas del día. La razón es clara: de esta manera es más fácil desarrollar un hábito que permitirá que se nos olvide menos veces el tomarla. Sin embargo, no todos los alimentos y los fármacos combinan bien, y conviene conocerlos. Hay ciertos alimentos que afectan de manera significativa cómo determinadas medicinas se absorben, se distribuyen y se metabolizan en nuestro organismo.

El pomelo es un clásico de este tipo de alimentos que puede jugar una mala pasada. Él solo es capaz de alterar la farmacocinética (es decir la dinámica del proceso de distribución del fármaco desde su absorción hasta que llega al órgano donde es efectivo) de más de 30 fármacos de muchos tipos, desde medicinas para la hipertensión y el corazón hasta fármacos antiepilépticos. Este hecho ya era conocido desde finales de los años 90. Sin embargo sus efectos son tan importantes y presentes en nuestros días que ha sido muy recientemente, en 2012, que la Agencia del Medicamento Americana (la FDA) publicó una nota de prensa alertando a los consumidores de que la ingesta conjunta de pomelo y medicinas puede causar efectos secundarios peligrosos.

El mecanismo de esta interacción es la inhibición de una familia de compuestos muy importante de nuestro organismo que participan en el metabolismo de fármacos y otras sustancias extrañas (los llamado xenobióticos). Se trata de la familia del citocromo P450. En concreto el pomelo, inhibe de modo muy acusado la actividad de una familia de estos citocromos que residen en la mucosa intestinal y en el hígado y que son muy importantes en el metabolismo de muchos fármacos. Esta autopista por la que circulan numerosos fármacos y sustancias es la ruta del CYP3A4. Al disminuir el tránsito de sustancias por esta vía, aumenta la exposición sistémica a los fármacos que circulan por esta vía de metabolización. En el caso de la epilepsia, la carbamazepina es el fármaco más afectado por esta interacción. Estudios con pacientes demostraban que la administración de carbamazepina y pomelo aumentaba hasta en un 140% los niveles pico y la curva de distribución del fármaco, haciendo más posible el desarrollo de efectos secundarios y la toxicidad por este fármaco. Además, ¡la alteración del metabolismo de estos fármacos puede mantenerse hasta 48 horas! También el midazolam, fármaco que se utiliza para cortar crisis repetidas con administraciones ocasionales, puede verse afectado por el pomelo, con un aumento de las concentraciones de hasta 2 veces y que pueden permanecer ¡hasta una semana elevadas! Otras frutas como la granada pueden tener efectos similares al pomelo, aunque han sido menos estudiados.

Referencias

Garg et al. Effect of grapefruit juice on carbamazepine bioavailability in patients with epilepsy. Clinical Pharmacology & Therapeutics 64, 286-288 (September 1998) | doi:10.1016/S0009-9236(98)90177-1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9757152

Srinivas NR. Is pomegranate juice a potential perpetrator of clinical drug-drug interactions? Review of the in vitro, preclinical and clinical evidence. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2013 Dec;38(4):223-9. doi: 10.1007/s13318-013-0137-x. Epub 2013 May 15.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23673492

Tanaka et al.  Comparison of inhibitory duration of grapefruit juice on organic anion-transporting polypeptide and cytochrome P450 3A4. Biol Pharm Bull. 2013;36(12):1936-41.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24292052

¿Cuál es la evolución a largo plazo de los niños con síndrome de Dravet?

El síndrome de Dravet, también conocido como epilepsia mioclónica severa de la infancia, es un tipo de epilepsia  que afecta a 1 de cada 40.000 niños. Típicamente los problemas comienzan en el primer año de vida con la aparición, en niños previamente sanos, de crisis febriles o afebriles de crisis generalizadas tónico-clónicas o crisis clónicas unilaterales. Posteriormente aparecen mioclonias, ausencias atípicas o crisis focales. Las crisis suelen ser muy rebeldes al tratamiento médico y aparece retraso en el desarrollo psicomotor, en general a partir del segundo año. Su origen en la mayoría de los casos es una mutación en el gen SCN1.

Como muchas de las epilepsias infantiles que han sido caracterizadas en los últimos años, el curso y evolución a largo plazo de estos niños aún no ha sido definido con claridad.

Recientemente, un artículo publicado en la revista Epilepsia ofrece más luz sobre cuál ha sido la evolución de una serie de estos niños al llegar a la vida adulta. Hay pocos datos sobre este tema, ya que apenas 4 series publicadas de pacientes en edad adulta. Los autores han  revisado la evolución con los años de los 64 pacientes diagnosticados de síndrome de Dravet en el centro de epilepsia más importante de Japón. El periodo de seguimiento osciló entre 11 y 34 años

A lo largo de los años, se observó un descenso de las crisis. Tanto las crisis mioclónicas, como las ausencias atípicas y las crisis precipitadas por estímulos luminosos o patrones se hacían muy infrecuentes o desaparecían. Las convulsiones o crisis generalizadas tónico-clónicas también tenían una menor frecuencia aunque aún estaban presentes, pero los periodos de crisis prolongadas (status epilepticus) habían desaparecido. Incluso algunos pacientes alcanzaban periodos prolongados libres de crisis entre los 15 y 28 años de edad. Estos hallazgos apuntan a que la epilepsia se hace más fácilmente controlable en la edad adulta. También el EEG mostraba mejoría, con un descenso de las descargas generalizadas con relativo aumento de las descargas focales, especialmente en regiones frontales, sin que se demostrara una correlación entre la localización de estas descargas y el origen de las crisis.

A pesar de esta disminución en la severidad de las crisis, el desarrollo neuropsicológico seguía siendo un problema, estando principalmente marcado por las secuelas producidas al comienzo de la enfermedad, especialmente las derivadas de los periodos de status epilepticus.   se encontraron diferencias en cuanto al fenotipo de las crisis presentadas. Aquellos pacientes con fenotípico clásico (n=44) tenían un pronóstico peor en cuanto al control de las crisis y un peor desarrollo cognitivo, que aquellos con ausencia de crisis generalizadas menores (consideradas variantes atípicas del síndrome de Dravet).

El estudio se centra en la extensión de la serie previamente reportada por Fujiwara en 1992 con pacientes de este mismo centro (2), por lo que cuenta con la peculiaridad de poder observar el pronóstico a largo plazo de una cohorte de pacientes con este síndrome seguidos longitudinalmente en un único centro de epilepsia. Este hecho le confiere mayor uniformidad a la evaluación de estos pacientes que estudios multicéntricos. Presenta ciertas carencias como la ausencia de información sobre la evolución farmacológica de estos pacientes. ¿Son tan nocivos los bloqueantes del sodio como la lamotrigina en pacientes ya adultos con síndrome de Dravet como en el momento de su debut? Tampoco aporta información sobre los nuevos tratamientos en una posible mejora del pronóstico a largo plazo. Es deseable pensar que el mejor reconocimiento  y adecuado tratamiento de esta entidad en la edad infantil, cuando estos pacientes son más vulnerables, podrá alterar los pronósticos a largo plazo en los nuevos pacientes diagnosticados. 

Para saber más:

1.- Takayama R, Fujiwara T, Shigematsu H  et al. Long-term course of Dravet syndrome: A study from an epilepsy center in Japan. Epilepsia. 2014 Apr;55(4):528-38. doi: 10.1111/epi.12532. Epub 2014 Feb 6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24502503

2.- Fujiwara T, Watanabe M, Takahashi Y, et al. Long-term course ofchildhood epilepsy with intractable grand mal seizures. Jpn J Psychiatry Neurol 1992;46:297–302.

Enfermedades autoinmunes: ¿tienen relación con la Epilepsia?

Especialmente en los últimos años se ha ido acumulando evidencia concordante que sugiere que una proporción substancial de casos de epilepsia puede tener una base autoinmune. Un estudio reciente, publicado en JAMA Neurology, refuerza aún más esta hipótesis. Lo más relevante del caso es que el riesgo de epilepsia se encuentra significativamente elevado incluso en aquellas enfermedades autoinmunes que no tienen aparente afectación cerebral.

Las enfermedades autoinmunes son aquellas en las que paradójicamente las defensas del organismo se vuelven contra él y en vez de defenderlo lo atacan. Afectan al 8% de la población y ocurren frecuentemente en pacientes con epilepsia. Además, el papel de la inflamación y la autoinmunidad alcanza cada vez más relevancia en cuanto a posible causa de epilepsia y como potencial avenida terapéutica que merece ser explorada. Algunas entidades descritas recientemente como las encefalitis autoinmunes son el ejemplo mejor definido en la que los anticuerpos tienen claramente una acción directa a la hora de generar las crisis. También se aprecia esta intrigante relación en la expresión excesiva de los mecanismos inflamatorios en el análisis de tejido analizado tras cirugía de epilepsias intratables médicamente.

En este artículo se presenta, el estudio poblacional más extenso hasta la fecha para investigar la relación entre epilepsia y otras enfermedades autoinmunes comunes. Se trata de un estudio retrospectivo siguiendo la cohorte de pacientes identificada al barrer sistemáticamente la base de datos de una de las mayores aseguradoras de EEUU en busca de pacientes menores de 65 años con registros de enfermedades autoinmunes y epilepsia. Se centraron en un total de 12 enfermedades autoinmunes: diabetes mellitus tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolipido, síndrome de Sjögren, miastenia gravis, y enfermedad celiaca.

Los autores rastrearon los registros de un total de 2.518.034 sujetos, de los cuales, el 0,4% desarrolló  epilepsia. El 17,5% de las personas con epilepsia tenían también una de estas enfermedades autoinmunes. Todas las enfermedades autoimunes estudiadas se asociaron con un riesgo más elevado para sufrir epilepsia. Éste era especialmente elevado en los pacientes con dos enfermedades en las que la afectación cerebral ya es conocida, el síndrome antifosfolípido y con lupus eritematoso, con riesgo de hasta 9 y 7 veces superior, respectivamente. Los pacientes con psoriasis o miastenia gravis, que no tienen afectación cerebral directa, también tenían un riesgo elevados de hasta 2 a 5 veces superior, respectivamente. El riesgo de epilepsia era especialmente elevado en menores de 18 años, que en adultos menores de 65 años.

El comienzo de la epilepsia precedió al diagnóstico de la enfermedad autoinmune en el 30% de los casos, mientras que en una proporción similar la primera crisis ocurrió en el primer año tras el diagnóstico de la misma. No se encontró evidencia de que ninguna de las medicaciones estudiadas pudiera provocar un aumento en el riesgo de epilepsia.

Ya es conocido que las enfermedades autoinmunes que tienen afectación cerebral, como el lupus eritematoso o el síndrome antifosfolípido, se asocian a un aumento en el riesgo de sufrir epilepsia, por lo que los resultados en este aspecto no son sorprendentes. Sin embargo, sí son más llamativas las cifras de riesgo aumentado en aquellas entidades que no poseen mecanismos directos conocidos de afectación cerebral, como la miastenia gravis, asociada en este estudio a un riesgo 5 veces superior a la de la población control. Si bien la mera coincidencia de estas dos entidades relativamente frecuentes puede jugar un papel, resulta también plausible que la mayoría de estos pacientes puedan presentar mecanismos autoinmunes o pro inflamatorios  aún no bien caracterizados que puedan jugar un papel etiopatogénico en el desarrollo de la epilepsia. La identificación de estos mecanismos facilitaría la mayor comprensión de la epileptogénesis y la adopción de nuevas alternativas terapéuticas, especialmente en aquellos pacientes cuya epilepsia sigue siendo de causa desconocida o intratable a la medicación convencional.

 

Se da el caso curioso de que el  autor senior de este estudio, el profesor Mandl, que ejerce su labor profesional en institutos ligados a Harvard y al MIT de Boston, refiere una motivación personal a la hora de abordar este asunto, al ser confrontado con un familiar suyo afectado con los dos procesos: epilepsia y enfermedad autoinmune. Firme creyente en el principio de la navaja de Occam que hace referencia a que «en igualdad de condiciones, la explicación más sencilla suele ser la correcta», esta circunstancia le ayudó para iniciar este estudio.

Este estudio proporciona información epidemiológica muy relevante, que, si bien no prueba una relación común fisiopatológica entre epilepsia y enfermedades autoinmunes, puede prestar apoyo a esta hipótesis y que enfatiza la necesidad de seguir desarrollando esta vía de investigación.

Referencias

Population-Level Evidence for an Autoimmune Etiology of Epilepsy. Ong MS, Kohane IS, Cai T, Gorman MP, Mandl KD. JAMA Neurol. 2014 Mar 31. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.188. [Epub ahead of print]

Para saber más…

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24687183

http://www.nature.com/nrneurol/journal/vaop/ncurrent/pdf/nrneurol.2014.70.pdf