Los niños nacidos
con mutaciones en el gen que codifica la
proteína dinamina1 (DNM1) situada
en el cromosoma 9 típicamente desarrollan retraso cognitivo y epilepsia
refractaria, con eficacia limitada de fármacos antiepilépticos.
La proteína DNM1
es un componente clave en el reciclaje de las vesículas sinápticas y el
transporte de neurotransmisores. Las mutaciones en el gen DNM1 producen una proteína anormal, que afecta la endocitosis de
vesículas sinápticas.
Aunque las
mutaciones en otros genes que se conocen que causan epilepsia, como SCN2A,
SCN8A o STXBP1 resultan en un
abanico amplio de trastornos, incluyendo epilepsias moderadas y severas e incluso
espectros autistas, la mayoría de los pacientes con encefalopatía DNM1 tienen
una encefalopatía epiléptica y del
desarrollo relativamente homogénea. Poder caracterizar este trastorno desde
su mecanismo inicial, como una enfermedad que afecta escisión de la fisión
vesicular, que causa una encefalopatía epiléptica refractaria ayudará a formar
la base para el desarrollo de terapias dirigidas.
Sus
características clínicas han sido recientemente caracterizadas en un estudio
con 21 pacientes publicado en la revista Neurology.
Todos los
pacientes presentan discapacidad
intelectual severa o profunda e hipotonía muscular, y el 75% de los
pacientes tiene epilepsia refractaria caracterizada por espasmos infantiles y
que frecuentemente evoluciona a síndrome de Lennox-Gastaut. De hecho, variantes patogénicas de DNM1 son
responsables de hasta el 2% de pacientes con espasmos infantiles o síndrome de
Lennox-Gastaut, y en estudios genéticos a gran escala, las mutaciones de novo
en DNM1 han sido identificadas en
pacientes con epilepsias infantiles severas. La homogeneidad relativa de
pacientes con mutaciones DNM1 es muy llamativa y puede ser una indicación para
llevar a cabo tests genéticos especiales.
Un tercio de
ellos compartían la misma mutación p.Arg237Trp,
que ahora es una de las variantes más recurrentes en encefalopatías epilépticas
identificadas hasta la fecha. Su efecto negativo dominante hace que sea una
diana potencialmente útil para desarrollar aplicaciones
terapéuticas.
Si bien la dieta
cetogénica y el tratamiento con benzodiacepinas dio buenos resultados en
algunos pacientes, la mayoría desarrolló una epilepsia refractaria al
tratamiento que continúa hasta la edad adulta. Esto contrasta con otras
epilepsias genéticas, como las encefalopatías SCN2A, KCNQ2 y STXBP1, en las que
algunos pacientes muestran una fase de remisión a pesar de las consecuencias en
el desarrollo a largo plazo. Sin embargo, durante el curso inicial de epilepsia,
pacientes con causas genéticas variadas pueden tener presentaciones clínicas
similares.
Cada vez más,
las mutaciones en genes que codifican para proteínas de vesículas sinápticas,
como DNM1, STXBP1, STX1B y SNAP25, se establecen como causantes de trastornos
neurológicos del desarrollo, incluyendo epilepsias (ver el post previo deSTXBP1). En concreto, refuerza la noción de que un reciclaje de vesículas alterado podría ser un causante de epilepsia.
Caracterizar la
encefalopatía DNM1 como una condición única que lleva a una encefalopatía
epiléptica refractaria ayudará a formar la base para el desarrollo de terapias
dirigidas.
Para saber más:
Spiczak von S,
et al. DNM1 encephalopathy: A new disease of vesicle fission. Neurology.
Lippincott Williams & Wilkins; 2017;89:385–394.
http://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000004152
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